TRPS1通过调控SCARB1介导的胆固醇摄取影响小鼠睾丸间质细胞睾酮合成的分子机制

本研究针对男性不育中睾酮水平低下的关键问题，揭示了转录抑制因子TRPS1通过调控SF-1转录活性影响SCARB1表达的新机制。研究人员通过RNA测序、基因沉默和表观遗传学技术证实，TRPS1缺失可上调SCARB1促进胆固醇摄取，进而提升睾酮合成，为男性不育治疗提供了新靶点。

　　

男性不育影响着全球约7%的男性，其中40%-50%病例与睾酮水平异常密切相关。作为男性生殖功能的核心激素，睾酮合成依赖于睾丸间质细胞（Leydig cells）对胆固醇的高效利用。然而，胆固醇摄取与睾酮合成的精确调控网络仍存在关键空白。尤其令人困惑的是，转录抑制因子TRPS1此前被发现在乳腺癌和前列腺癌中发挥基因沉默作用，但其在生殖系统中的功能却鲜为人知。福建医科大学的研究团队在《Reproductive Biology》发表的研究，首次揭示了TRPS1-SF-1-SCARB1轴调控胆固醇代谢的全新通路，为破解男性不育的分子机制提供了重要线索。

研究团队运用RNA测序（RNA-seq）分析TRPS1敲除后的差异表达基因，结合基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析锁定胆固醇代谢通路。通过实时荧光定量PCR（Real-Time PCR）和蛋白质印迹（Western blot）验证关键靶点，并采用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和CUT&Tag-qPCR技术解析表观遗传调控机制。实验使用6周龄ICR小鼠的原代睾丸间质细胞作为研究对象。

Acquisition and identification of primary mouse Leydig cells
通过胶原酶消化和Percoll梯度离心法分离原代细胞，免疫荧光鉴定3β-羟基类固醇脱氢酶（HSD3B1）阳性率>90%的纯化细胞群，为后续实验提供可靠模型。

Analysis of differentially expressed genes following Trps1 knockdown
RNA-seq数据显示TRPS1缺失导致"脂质代谢过程"相关基因显著变化，其中清道夫受体B类成员1（SCARB1）表达上调2.1倍。KEGG分析提示该基因参与胆固醇转运和类固醇合成通路。

Discussion
研究发现TRPS1通过抑制类固醇生成因子1（SF-1）的转录活性，间接调控SCARB1启动子区结合。当TRPS1被沉默时，SF-1对SCARB1的激活作用解除，促进高密度脂蛋白（HDL）胆固醇摄取，使胞内胆固醇水平提升37%，睾酮分泌增加2.3倍。通过双基因沉默实验证实，同时敲低SF-1和SCARB1可完全逆转TRPS1缺失引起的激素升高效应。

这项研究不仅阐明了TRPS1在睾酮合成中的抑制作用，更创新性地发现其通过SF-1-SCARB1轴调控胆固醇代谢的新机制。从转化医学角度看，靶向TRPS1的表观遗传调控网络，可能为男性不育特别是低睾酮相关生殖障碍提供新的治疗策略。研究采用的CUT&Tag-qPCR技术为染色质互作研究提供了高灵敏度方案，其揭示的TRPS1-SF-1-SCARB1级联反应，也为理解其他固醇激素依赖性疾病的发病机制提供了参考框架。