4-甲基咪唑(4-MEI)的生殖发育毒性风险评估：基于NTP连续繁殖实验与FDA膳食暴露数据的综合分析

本研究针对食品添加剂4-甲基咪唑(4-MEI)的生殖发育风险展开系统评估，通过整合美国国家毒理学计划(NTP)的连续繁殖评估(RACB)数据和FDA第90百分位膳食暴露数据，采用基准剂量(BMD)建模与传统NOAEL/LOAEL方法进行对比分析。研究发现最低暴露边际(MOE)达1489(BMD法)和735(NOAEL法)，远高于安全阈值100，证实美国人群日常膳食摄入4-MEI不会对生殖发育构成风险，为食品安全监管提供了重要科学依据。

　　

在食品工业中，4-甲基咪唑(4-MEI)作为焦糖色素的副产物和食品热加工产物广泛存在于碳酸饮料、煎饼糖浆等常见食品中。随着消费者对食品安全的日益关注，这种可能具有生殖毒性的化合物引发了监管部门和科研机构的高度重视。此前研究主要集中在致癌性评估，而美国国家毒理学计划(NTP)2020年发布的连续繁殖实验(RACB)首次系统揭示了4-MEI对生殖系统的潜在危害，包括前列腺萎缩、精子参数改变和性成熟延迟等现象。这些发现促使研究人员需要建立更精确的风险评估模型，以回答一个关键问题：当前人群的膳食暴露水平是否构成实际健康风险？

美国的研究团队在《Regulatory Toxicology and Pharmacology》发表的研究中，创新性地结合NTP的动物实验数据和FDA的膳食暴露调查，采用基准剂量(BMD)建模与传统NOAEL/LOAEL方法进行对比分析。研究主要运用了三种关键技术：NTP开发的连续繁殖评估(RACB)协议用于获取生殖发育毒性数据；美国环保署(EPA)的BMD Software 3.2进行剂量-反应曲线建模；以及基于NHANES 2009-2012年膳食调查数据的暴露评估方法。

研究结果部分，"成人毒性"数据显示，F0代雄性大鼠体重减轻的最敏感BMDL₀₅
为24 mg/kg bw/day，暴露边际达4898。"前列腺萎缩"作为关键终点，基准剂量分析得出BMDL₀₅
为8 mg/kg bw/day，对应MOE为1632。"发育终点"方面，虽然观察到F1代雄性包皮分离延迟和雌性阴道开放延迟，但未能建立有效剂量-反应模型。暴露评估显示2-5岁儿童的第90百分位最高暴露量为0.0049 mg/kg bw/day。

在讨论部分，研究对比了不同评估方法的差异：传统LOAEL方法得出MOE为735，而BMD建模结果为1489，均显著高于EFSA建议的安全阈值100。特别值得注意的是，前列腺萎缩作为最敏感指标，其BMDL₀₅
比LOAEL推算值更精确地反映了低剂量风险。与历史研究相比，该工作首次系统评估了4-MEI从食品添加剂和热加工产物的双重暴露途径，并创新性地应用多代繁殖数据建立风险模型。

这项研究的重要意义在于为食品安全监管提供了双重验证：一方面证实当前膳食暴露量与实际风险之间存在充足安全边际；另一方面展示了BMD建模在生殖毒性评估中的优势，特别是对缺乏明确NOAEL的化合物。研究结果直接支持了4-MEI在现有暴露水平下的安全性结论，同时建立的方法学框架可为类似化合物的风险评估提供范式。值得注意的是，作者也指出研究的局限性，包括未涵盖非生殖终点和依赖2012年前的暴露数据，这些都为未来研究指明了方向。