孕期对乙酰氨基酚暴露与子代肛门生殖器距离缩短的关联：从婴儿期至9岁的纵向研究

本研究通过前瞻性队列设计，首次结合孕妇尿液对乙酰氨基酚浓度检测与自我报告数据，揭示孕期对乙酰氨基酚暴露与子代肛门生殖器距离（AGD）缩短的关联。研究发现65%孕妇使用对乙酰氨基酚，其暴露与男女孩AGD缩短1.56%-2.72%相关，为生殖健康风险评估提供客观生物标志物证据。

　　

在当代社会，对乙酰氨基酚（Paracetamol）作为最常用的非处方解热镇痛药，约50%-70%的孕妇会使用它。然而，这种"安全"药物背后隐藏着令人担忧的生殖健康风险。近年来，男性生殖系统异常如隐睾症、尿道下裂和睾丸癌发病率持续上升，女性生殖问题如多囊卵巢综合征（PCOS）和子宫内膜异位症也日益增多，这些现象被统称为睾丸发育不良综合征（Testicular Dysgenesis Syndrome, TDS）。动物实验已证实对乙酰氨基酚具有抗雄激素特性，可通过胎盘屏障干扰胎儿性腺发育，但人类研究证据仍存在争议。

丹麦欧登塞大学医院联合哥本哈根大学医院的研究团队在《Reproductive Toxicology》发表了一项突破性研究。他们利用欧登塞儿童队列（Odense Child Cohort, OCC）的1714对母子数据，创新性地结合孕妇尿液对乙酰氨基酚浓度检测（LC-MS/MS法）与三次问卷调查，对子代从3月龄至9岁期间完成6292次肛门生殖器距离（Anogenital Distance, AGD）测量。AGD作为反映产前雄激素暴露的关键生物标志物，其缩短与多种生殖功能障碍密切相关。

研究采用三大关键技术：1）同位素稀释在线TurboFlow液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测妊娠28周尿液中对乙酰氨基酚浓度（灵敏度0.48μg/L）；2）标准化AGD测量方法，由训练有素的技术人员使用游标卡尺重复测量三次取均值；3）倾向评分加权线性回归模型，调整身高、孕前BMI等混杂因素。队列中65%孕妇报告使用对乙酰氨基酚，6%尿液浓度>4000ng/ml（反映36-48小时内用药）。

主要发现如下：

1. 尿液浓度与AGD关联
所有孕妇尿液中均检出对乙酰氨基酚（中位数45.7ng/ml），浓度>4000ng/ml者子代AGD呈缩短趋势：男孩-1.71%（95%CI:-6.30~+2.87），女孩-2.25%（-6.79~+2.29）。值得注意的是，92%高浓度组孕妇自述用药，验证了生物标志物的可靠性。

2. 自述用药的时空特征
按妊娠分期分析显示：

• 妊娠15-29周用药：男孩AGD_as
  （肛门-阴囊距离）缩短1.79%（-4.11~+0.53），女孩AGD_af
  （肛门-阴唇后联合距离）显著缩短2.52%（-5.08~-0.04）
• 妊娠30周后用药：女孩AGD_af
  缩短达2.72%（-4.61~-0.82）
• 全孕期用药女孩AGD缩短1.73%（-3.15~-0.31）具有统计学意义

3. 性别差异与测量挑战
女孩AGD测量误差较大（组间变异7.1%），但仍检出显著关联，提示对乙酰氨基酚可能通过干扰卵巢原始卵泡形成影响雌性生殖发育。这与啮齿类动物研究中发现的卵母细胞减数分裂延迟现象相呼应。

讨论与意义
尽管个体水平的AGD变化幅度较小（<3%），但考虑到65%孕妇的暴露率，其群体影响不容忽视。研究首次证实：
1）客观生物标志物比自述数据更敏感，尿液检测可规避回忆偏倚；
2）对乙酰氨基酚的抗雄激素效应存在性别双相性，女孩AGD缩短的显著性可能反映其卵巢对药物更敏感；
3）妊娠中后期暴露仍具风险，挑战了传统" masculinization programming window（GW8-14）"理论的排他性。

该研究为对乙酰氨基酚的孕期安全使用指南提供了关键证据。作者建议：临床医生应权衡镇痛获益与潜在生殖风险，尤其对于长期用药孕妇；监管机构需关注对乙酰氨基酚作为环境污染物（如苯胺衍生物）的累积暴露效应。未来研究需结合更密集的生物采样与青春期生殖功能随访，以明确AGD缩短的临床转化意义。