环境内分泌干扰物氟他胺对隐睾症的影响：连接蛋白-43与p38-MAPK信号通路的分子机制

本研究针对环境抗雄激素氟他胺暴露导致的隐睾症及其男性不育问题，通过建立大鼠先天性隐睾模型，结合转录组测序和功能验证，揭示了连接蛋白-43（Connexin-43）通过调控p38 MAPK信号通路恢复血睾屏障（BTB）完整性、挽救精子发生的分子机制，为环境内分泌干扰物致生殖损伤提供了潜在治疗靶点。

　　

研究背景
男性不育已成为全球约15%育龄夫妇面临的难题，其中隐睾症是最常见的先天性生殖畸形，约50%单侧和100%双侧隐睾患者存在精子浓度下降。尽管手术时机提前至出生后12个月可改善预后，但80%患儿因医疗资源限制错过最佳治疗窗口。更令人担忧的是，环境内分泌干扰物（如农药、塑化剂）的广泛暴露与隐睾症发病率上升密切相关。氟他胺作为一种典型抗雄激素，可通过污染水体进入食物链，其环境浓度已达0.55-1.1 ng/mL。现有激素疗法对隐睾睾丸收效甚微，亟需揭示其分子机制以开发新干预策略。

研究方法
扬州大学医学院团队通过孕期氟他胺暴露构建先天性隐睾大鼠模型，取出生后90天睾丸组织，综合运用组织病理学、转录组测序、生物信息学分析、精子参数检测、免疫组化和慢病毒转染技术。重点分析血睾屏障（BTB）关键连接蛋白（Claudin-11、Occludin、Connexin-43）表达及p38 MAPK信号通路活性。

研究结果

1. 孕期氟他胺暴露诱导子代大鼠隐睾
56.52%雄性幼鼠出现睾丸未降，隐睾睾丸体积显著缩小。HE染色显示生精小管上皮层数减少，生精细胞排列紊乱，精子数量降低且畸形率升高。

2. BTB完整性破坏与连接蛋白异常
免疫组化显示隐睾睾丸中紧密连接蛋白Claudin-11、Occludin及缝隙连接蛋白Connexin-43表达显著下调，导致BTB结构缺陷。

3. 转录组揭示p38 MAPK通路激活
KEGG分析发现差异基因富集于p38 MAPK通路，该通路过度活化引发生精细胞过度凋亡。Connexin-43被鉴定为调控网络核心基因。

4. Connexin-43过表达挽救生殖功能
慢病毒介导的Connexin-43过表达不仅恢复BTB结构，还抑制p38 MAPK磷酸化，显著改善精子发生过程。

结论与意义
该研究首次阐明环境内分泌干扰物氟他胺通过下调Connexin-43破坏BTB、激活p38 MAPK通路导致隐睾睾丸损伤的级联机制。创新性发现Connexin-43过表达可逆转这一病理过程，为临床开发靶向治疗药物提供了理论依据。研究成果发表于《Reproductive Toxicology》，对理解环境污染物致男性不育具有重要启示。