基于网络毒理学、孟德尔随机化与分子模拟的甲氧基肉桂酸辛酯乳腺毒性机制解码

本研究针对防晒剂中广泛使用的甲氧基肉桂酸辛酯（OMC）可能引发的乳腺毒性问题，通过整合网络毒理学、孟德尔随机化（MR）和分子动力学模拟（MD）技术，系统鉴定了31个核心靶点（如PTGS2、MMP9），揭示了OMC通过PD-L1/PD-1通路和内分泌抵抗等途径诱发乳腺损伤的分子机制，为环境污染物风险评估提供了新范式。

　　

在防晒霜和化妆品中广泛使用的甲氧基肉桂酸辛酯（OMC），近年来因其环境持久性和内分泌干扰效应引发关注。这种紫外线过滤剂不仅在海水中浓度高达4043 ng/L，更在77.78%的母乳样本中被检出，其血浆浓度（16 ng/mL）甚至超过FDA安全阈值30倍。尤其令人担忧的是，中国学童尿液中OMC水平与青春期发育速度显著相关，暗示其可能干扰内分泌稳态。然而，OMC如何导致乳腺组织损伤的分子机制始终是未解之谜。

为破解这一难题，长春中医药大学的研究团队创新性地融合多学科方法，在《Reproductive Toxicology》发表的研究中，首次通过网络毒理学筛选出185个潜在靶点，结合孟德尔随机化（MR）验证因果关系，并运用分子动力学模拟（MD）捕捉OMC与靶蛋白的相互作用动态。关键技术包括：1）通过SwissTargetPrediction和DisGeNET数据库挖掘OMC-乳腺毒性关联靶点；2）利用英国生物银行队列数据进行MR分析；3）采用GROMACS软件进行50 ns分子动力学模拟验证结合稳定性。

Preliminary toxicity network assessment of OMC
计算毒理学预测显示OMC具有明确的内分泌干扰活性，其毒性特征与既往人类毒性报告一致，为后续机制研究奠定基础。

Targets associated with OMC-induced breast toxicity
从219个初始靶点中筛选出185个乳腺毒性相关靶点，PPI网络分析锁定31个枢纽基因，包括PTGS2（前列腺素内过氧化物合酶2）和MMP9（基质金属蛋白酶9）。GO分析揭示这些靶点显著富集于细胞增殖调控（P<0.001），KEGG通路则涉及PD-L1表达和内分泌抵抗等癌症相关途径。

Discussion
孟德尔随机化证实PTGS2基因变异与乳腺癌风险存在因果关系（OR=1.12，P=3.4×10^-5
）。分子对接显示OMC与PTGS2结合能达-8.1 kcal/mol，MD模拟进一步观察到稳定的氢键网络和低于3?的RMSD波动，提示PTGS2是OMC诱发乳腺毒性的关键介质。

Conclusion
该研究不仅阐明OMC通过PTGS2-MMP9轴干扰免疫微环境和激素信号通路的分子机制，更建立了环境污染物风险评估的多组学整合框架。发现为制定OMC暴露限值提供理论依据，对预防化妆品相关乳腺疾病具有重要公共卫生意义。值得注意的是，研究中采用的MR方法有效规避了传统观察性研究的混杂偏倚，而₁₀₀
ns延长模拟验证了靶标结合的持久性，这些方法学创新为环境毒理学研究树立了新标杆。