基于多步虚拟筛选与分子动力学的葎草源双效肽YPW：新型α-淀粉酶/α-葡萄糖苷酶抑制剂的发现

本研究针对糖尿病管理中α-淀粉酶(α-amylase)和α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)双重抑制的需求，通过虚拟酶解、ADMET筛选、分子对接(CDOCKER)和分子动力学模拟(MD)等技术，从葎草(Humulus scandens)中鉴定出三肽YPW。该肽通过氢键、静电作用等分子互作机制，表现出优于临床药物阿卡波糖(acarbose)的结合效能(-72.0 kcal/mol)和配体效率(-6.0 kcal/mol/atom)，为开发天然降糖肽提供了新思路。

　　

随着全球糖尿病患病率持续攀升，控制餐后血糖成为防治关键。碳水化合物经α-淀粉酶(α-amylase)和α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)水解为葡萄糖的过程，是血糖飙升的主要途径。虽然阿卡波糖(acarbose)等药物能抑制这两种酶，但存在胃肠副作用和疗效局限。近年来，植物源生物活性肽因其高安全性和多重作用靶点特性备受关注，但传统实验筛选方法耗时耗力。在此背景下，襄阳市中心医院等机构的研究团队通过计算生物学手段，从传统草药葎草(Humulus scandens)中挖掘新型双效抑制肽，相关成果发表于《Results in Chemistry》。

研究采用多学科交叉策略：首先通过PeptideCutter虚拟酶解116个葎草蛋白，生成2499条短肽；运用PeptideRanker预测生物活性肽(42条)，经ADMET筛选获得20条无毒候选肽；基于LibDock评分(>130)和CDOCKER相互作用能(<-67.2 kcal/mol)逐步优化，最终通过MM-GBSA结合自由能计算和200 ps分子动力学模拟验证稳定性。

多步虚拟筛选与肽库构建
虚拟酶解获得2499条2-6氨基酸肽段，经生物活性预测和毒性筛选锁定20条候选肽，其中10条显示高LibDock结合分数。

CDOCKER相互作用能与配体效率分析
三肽YPW对α-葡萄糖苷酶(-72.0 kcal/mol)和α-淀粉酶(-73.1 kcal/mol)的CDOCKER能显著优于阿卡波糖，其配体效率(-6.0和-6.8 kcal/mol/atom)达对照药物的2-6倍。

分子对接机制解析
YPW通过12个氢键、3个静电作用及19个范德华力与α-葡萄糖苷酶结合，形成阿卡波糖缺乏的静电相互作用网络，这种差异可能解释其更强抑制效能。

分子动力学模拟验证
200 ps模拟显示，YPW-酶复合物的RMSD(1.17-1.30 ?)和RMSF(0.65-0.69 ?)值均低于阿卡波糖复合物，非键相互作用频率稳定在19.92%-22.13%，证实其构象稳定性。

该研究首次报道葎草源三肽YPW作为天然双效抑制剂的应用潜力。其创新性体现在：1) 通过静电相互作用增强结合稳定性，突破传统糖类抑制剂的设计局限；2) 配体效率指标显示YPW能以更小分子量(35个重原子)实现更高原子利用率；3) 计算生物学全程指导的筛选策略，为植物药活性成分开发提供新范式。未来研究需通过体外酶活实验和动物模型验证YPW的实际降糖效果，但其分子层面的优异特性已为糖尿病功能性食品或肽类药物的设计奠定基础。