膜性狼疮肾炎患者基线肾病范围蛋白尿是否决定长期预后？——肾病范围蛋白尿在膜性狼疮肾炎中的临床意义

膜性狼疮肾炎（MLN）的治疗策略长期依赖蛋白尿严重程度，但肾病范围（≥3.5 g/day）与亚肾病范围（<3.5 g/day）蛋白尿的长期预后差异缺乏证据。多伦多大学团队通过回顾性队列研究（n=88）发现，两组患者在肾脏病理特征、复合不良结局（ESKD/eGFR下降≥30%/死亡）及LN复发率上无显著差异，挑战了现行基于蛋白尿分层的治疗模式，呼吁个体化免疫抑制治疗。

　　

狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，其中膜性狼疮肾炎（MLN）约占10-20%。传统观点认为MLN比增殖性LN预后更好，但近年研究发现其仍可能导致肾功能下降、心血管事件甚至死亡。当前临床指南建议对肾病范围蛋白尿（≥3.5 g/day）的MLN患者进行免疫抑制治疗，而对亚肾病范围蛋白尿（<3.5 g/day）患者仅使用RAAS阻滞剂等保守治疗。然而，这种基于蛋白尿水平的治疗分层是否合理？长期预后是否存在差异？这些问题缺乏高质量证据支持。

为解答这一临床难题，多伦多大学狼疮诊所的研究团队开展了一项跨越54年（1970-2024）的回顾性队列研究。他们从多伦多狼疮队列中筛选出88例经活检证实的纯V型LN患者，按基线蛋白尿水平分为亚肾病组（49例，中位1.5 g/day）和肾病组（39例，中位4.7 g/day），通过长期随访（中位8.7年）比较两组病理特征和临床结局。这项重要研究发表在风湿病学权威期刊《Seminars in Arthritis and Rheumatism》上。

研究采用了几项关键技术方法：1）基于ISN/RPS分类系统的肾活检病理评估；2）24小时尿蛋白定量或UPCR（尿蛋白肌酐比）监测；3）MDRD公式计算eGFR（估算肾小球滤过率）；4）Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估长期结局。

研究结果

患者特征
肾病组更早出现LN（1.9 vs 7.5年，p=0.01）、高脂血症更常见（89.7% vs 61.2%）、血清白蛋白更低（25 vs 36 g/L），且足突广泛消失（>50%）比例更高（96.2% vs 65.6%）。但两组在肾功能（中位eGFR 87.7 mL/min/1.73 m²
）、尿沉渣异常或光镜病理特征（如间质纤维化/肾小管萎缩）无差异。

不良复合结局
43.2%患者出现复合结局（ESKD/eGFR下降≥30%/死亡），两组发生率无差异（亚肾病组40.8% vs 肾病组46.2%，p=0.78）。多因素分析显示，仅基线肌酐升高是危险因素（HR 1.02，95%CI 1.01-1.03）。

LN复发
39.8%患者出现复发（蛋白尿翻倍至≥1 g/day），两组无差异（38.8% vs 41.0%）。值得注意的是，亚肾病组复发患者中63.2%仍保持亚肾病范围蛋白尿，但其不良结局发生率（58.3%）与转为肾病范围者（71.4%）相当。

讨论与意义
这项研究颠覆了传统认知：首先，蛋白尿水平不能预测MLN长期预后，即使亚肾病范围患者也有40%出现肾功能恶化或死亡；其次，足细胞损伤（通过电镜评估的足突消失）在亚肾病组同样普遍，提示蛋白尿程度不能完全反映病理损伤；最后，间质炎症/纤维化这一公认的预后指标在两组无差异，说明保守治疗可能放任潜在损伤进展。

这些发现对临床实践提出重要挑战：1）现行EULAR/ERA-EDTA和KDIGO指南推荐的"先观察再治疗"策略可能需要修正；2）免疫抑制治疗时机应更关注个体化指标（如补体水平、病理活动度）而非单纯蛋白尿阈值；3）需重新评估RAAS阻滞剂在MLN治疗中的地位。研究团队特别强调，足细胞作为终末分化细胞，其损伤的不可逆性要求早期干预，而延迟治疗可能导致间质纤维化不可逆进展。

该研究的局限性包括单中心设计、样本量较小（反映纯V型LN的罕见性）及未纳入社会健康决定因素。但作为迄今最长期的MLN专属队列研究，其结论为修订治疗指南提供了关键证据，也为探索新型生物标志物（如足细胞特异性蛋白）指明了方向。未来需要前瞻性研究验证早期强化免疫抑制在亚肾病范围MLN患者中的获益风险比。