自然绝经年龄与激素替代疗法对加拿大绝经后女性类风湿性关节炎风险的协同保护效应研究

本研究通过加拿大老龄化纵向研究(CLSA)队列，首次揭示自然绝经年龄(ANM)≥50岁且激素替代疗法(HRT)使用≥8年的女性，其类风湿性关节炎(RA)风险显著降低80%(HR=0.2,95%CI:0.1-0.7)，为雌激素暴露时长与自身免疫疾病的关联提供了新证据。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种以关节滑膜慢性炎症为特征的自身免疫疾病，在女性中的发病率是男性的4倍，且发病高峰常与绝经期重合。这一现象引发了科学家对性激素与RA关联的长期探索。尽管雌激素已被证实对骨骼和关节具有保护作用，但关于自然绝经年龄(ANM)与RA风险的研究结论却相互矛盾。更值得注意的是，既往研究多忽视激素替代疗法(HRT)这一关键调节因素，且缺乏针对加拿大人群的数据。这些知识空白使得加拿大约克大学等机构的研究团队决定利用加拿大老龄化纵向研究(CLSA)这一国家级队列，开展为期10年的追踪研究。

研究团队从CLSA跟踪队列中筛选出7031名45-85岁自然绝经女性，通过多变量Cox回归模型分析发现：相比ANM≤44岁且未使用HRT的女性，ANM≥50岁且HRT使用≥8年者的RA风险显著降低80%(HR=0.2)。这一发现发表于《Seminars in Arthritis and Rheumatism》，不仅解开了绝经时间与RA风险的争议谜团，更首次揭示了HRT使用时长的调节作用，为临床预防策略提供了重要依据。

关键技术方法包括：1) 基于CLSA队列的10年纵向设计；2) 采用多重插补法(MICE)处理26.5%缺失值的年龄初潮等变量；3) 加权Cox比例风险模型分析；4) Kaplan-Meier生存曲线评估时间效应；5) 交互作用检验发现ANM与HRT的协同效应。

【研究结果】

1. 基线特征：平均ANM为50.2岁，67.3%参与者ANM≥50岁，70.3%从未使用HRT。RA发病率为1.98例/1000人年。
2. 交互效应：ANM≥50岁与HRT≥8年组合的防护效果最显著(HR=0.2)，单独ANM或HRT均未显示统计学差异。
3. 教育影响：高中以下学历者RA风险比本科及以上者高80%(HR=1.8)，印证社会经济地位与疾病关联。

【结论与意义】
该研究创新性地发现：延长雌激素暴露时间窗(通过推迟绝经和长期HRT)可显著降低RA风险。这为理解雌激素通过调节Th1/Th17细胞平衡和NF-κB通路影响自身免疫的机制提供了流行病学支持。尽管存在样本以白人为主、自我报告偏倚等局限，但研究首次在加拿大人群中证实了生殖衰老时间与RA的关联，为HRT的个体化应用提供了循证依据。正如作者Durmalouk Kesibi等强调的，未来需进一步探索雌激素对特定RA亚型(如血清阳性型)的差异影响，以及基因-环境互作在其中的作用。