综述：肥胖驱动型癌症的临床与分子特征

本综述系统阐述了肥胖相关胰岛素抵抗（IR）通过慢性低度炎症状态、游离脂肪酸升高及促炎细胞因子释放，激活JNK/TLR/NF-κB通路损害胰岛素受体功能，进而通过PI3K-AKT-mTOR/RAS-MAPK等致癌通路促进肿瘤发生的分子机制。重点探讨了IR与多种癌症风险的流行病学关联，以及二甲双胍（AMPK依赖/非依赖途径）和GLP-1受体激动剂等代谢干预策略在癌症防治中的潜在价值。

　　

肥胖与胰岛素抵抗
脂肪细胞在肥胖状态下发生功能紊乱，释放过量游离脂肪酸（FFAs）和促炎细胞因子，形成慢性低度炎症微环境。这种状态持续激活JNK、TLR和NF-κB信号通路，导致胰岛素受体底物（IRS）磷酸化异常，引发胰岛素信号传导障碍。值得注意的是，脂肪组织产生的活性氧簇（ROS）会进一步加剧DNA损伤，为肿瘤发生埋下伏笔。

胰岛素抵抗与癌症：生物学视角
胰岛素受体（INSR）作为酪氨酸激酶家族成员，其异常激活会触发级联反应：PI3K-AKT-mTOR通路促进细胞增殖，RAS-MAPK通路加速细胞周期进程。高胰岛素血症通过降低胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs），提高游离IGF-1/IGF-2的生物利用度，这些生长因子与肿瘤干细胞维持密切相关。实验数据显示，持续激活的AKT^Ser473
磷酸化可抑制凋亡蛋白BAD，促进肿瘤细胞存活。

流行病学证据
代谢综合征（MetS）患者罹患肝癌、子宫内膜癌和结直肠癌的风险显著增加2-4倍。腰臀比（WHR）每增加0.1单位，乳腺癌风险上升18%。有趣的是，这种关联存在性别差异：男性T2D患者更易发生肝细胞癌，而女性患者子宫内膜癌风险更高。队列研究揭示，空腹胰岛素水平>15 μIU/mL的个体，胰腺癌发病率较正常组高67%。

治疗策略新进展
二甲双胍通过双重机制发挥抗癌作用：一方面激活AMPK抑制mTORC1复合物，另一方面直接抑制线粒体复合物Ⅰ减少ATP生成。临床数据显示，使用GLP-1受体激动剂的患者5年癌症复发率降低34%。生活方式干预可使IGF-1水平下降26%，这种变化与乳腺癌预后改善显著相关。手术减重（如胃旁路术）后，患者血清IL-6水平持续降低，提示系统性炎症缓解。

未来展望
将IR监测纳入肿瘤全程管理具有重要临床价值。当前亟需开展针对不同癌症亚型的代谢干预随机对照试验（RCT），特别需要关注PI3KCA突变型肿瘤对胰岛素增敏剂的响应差异。联合靶向治疗策略如SGLT2抑制剂联合PD-1单抗的协同效应，可能成为代谢-免疫肿瘤学的新研究方向。