综述：基于代理模型的复杂分子机制建模

这篇综述系统阐述了基于代理模型（Agent-based modeling, ABM）在跨尺度分子机制研究中的独特优势。作为介观尺度（mesoscopic）建模的革新性方法，ABM通过生物物理精确的预设规则，将分子动力学（MD）、布朗动力学（BD）等传统模拟方法与宏观现象学模型有机衔接，为解析细胞环境中基因表达、信号转导等随机性过程提供了兼具计算效率与空间分辨率的解决方案。

　　

Abstract

细胞过程涉及的分子机制常跨越纳米至微米级的空间尺度和纳秒至秒级的时间维度。传统实验技术难以全面覆盖这些尺度，而计算建模成为破解这一困境的关键。基于代理模型（ABM）作为新兴介观尺度方法，通过模拟遵循生物物理规则的独立"代理"（分子、复合物或细胞器）行为，在保持计算效率的同时捕捉系统的涌现特性，填补了分子动力学（MD）与宏观现象学模型间的空白。

Introduction

现代生物学面临的核心挑战在于整合电子显微镜、荧光成像等异构数据源。虽然机器学习驱动的自上而下（top-down）模型擅长模式识别，但缺乏分子机制解释；而自下而上（bottom-up）的分子动力学（MD）虽能精确描述构象变化，却受限于计算成本难以触及功能相关尺度。介于二者之间的布朗动力学（BD）、常微分方程（ODE）等方法各有取舍，而ABM通过代理（agent）的规则化交互，实现了时空尺度与计算成本的优化平衡。

Principle of agent-based modeling

ABM的核心在于将系统解构为具有自主决策能力的代理。与MD依赖牛顿力学不同，ABM代理的行为由预定义的生物物理规则驱动。例如在信号转导模拟中，每个受体分子可设置为根据局部ATP浓度触发磷酸化级联。这种范式突破使得ABM能同时容纳¹⁰³

-¹⁰⁶

个代理，在单核工作站上即可模拟微米级细胞区域数秒的动态过程。

Key advantages of an Agent-Based approach for mesoscale modeling

随机性：ABM天然适合模拟基因表达等低分子数过程，其蒙特卡洛算法能精确再现转录爆发现象。空间异质性：通过代理的实时位置更新，可研究细胞极性形成等依赖局部微环境的过程。模块化：将线粒体建模为独立代理时，能灵活整合其代谢网络与运动动力学。近期研究证明，ABM模拟的GPCR集群化行为与超分辨成像结果误差仅±15%。

From the bottom-up: modeling intramolecular conformational changes

传统ABM将分子视为刚性体的局限正在被突破。新型混合ABM-MD框架通过将蛋白质结构域设为代理，用弹性网络模型描述其构象涨落。在核孔复合体模拟中，该方法成功重现了FG-repeat序列的"聚合物刷"动力学，其构象转变能垒与全原子MD结果偏差<2kT。

Outlook

下一代ABM将深度融合冷冻电镜（cryo-EM）数据与机器学习，实现亚秒级的全细胞模拟。通过开发标准化代理库（如BioAgentX工具包），研究者可快速构建新冠病毒刺突蛋白动态模型，或预测肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的空间阻断策略。这种"数字孪生"范式有望成为连接分子机制与临床表型的新桥梁。