综述：角蛋白阳性富巨细胞肿瘤研究进展

这篇综述系统梳理了角蛋白阳性富巨细胞肿瘤（KPGCT）的临床病理特征，重点阐述了其组织学谱系（从巨细胞瘤样到黄色肉芽肿样形态）、特征性HMGA2::NCOR2融合基因及CSF1高表达现象，为鉴别诊断（如骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤）提供分子依据，并探讨了CSF1R抑制剂（如pexidartinib）的潜在治疗价值。

　　

摘要

角蛋白阳性富巨细胞肿瘤（KPGCT）是近年被明确的一种间叶源性肿瘤，好发于青年女性皮下或骨组织。组织学呈现双相特征：既可表现为巨细胞瘤样结构（均匀分布的单核细胞与破骨样巨细胞），也可呈现黄色肉芽肿样改变（泡沫样组织细胞混合炎性浸润），或两者兼有。最具诊断价值的是散在分布的角蛋白阳性单核细胞，其细长树突状胞质突触在免疫组化（如AE1/AE3）中尤为醒目。分子层面，绝大多数病例存在HMGA2::NCOR2融合基因，该嵌合蛋白可能通过HMGA2的DNA结合域与NCOR2的转录抑制域协同致病。

临床与影像特征

流行病学数据显示，72%患者为女性，中位年龄25岁（跨度惊人：10天婴儿至87岁老人）。软组织病灶多见于头颈部（10例）和四肢（各9例），而骨病变好发于骨盆（5例）、脊柱（4例）和颅骨（3例）。影像学上，骨病灶多呈膨胀性溶骨性改变，部分伴硬化边，但也可出现皮质突破等侵袭性特征。值得注意的是，2例发生于骨端的病例曾被误诊为骨巨细胞瘤。

组织学特征

低倍镜下，软组织肿瘤常呈结节状生长，外围可见伴淋巴滤泡的纤维性假包膜。肿瘤实质由"多国联军"构成：单核细胞、泡沫样组织细胞、破骨型/Touton型巨细胞与混合炎细胞（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞等）交织共存。约1/3病例出现缺血性坏死，罕见病例可见轻度细胞异型性。需警惕的是，某些区域可能仅表现为疏松席纹状结构而缺乏巨细胞，极易误诊为纤维组织细胞瘤。

免疫组化与分子特征

角蛋白阳性细胞虽数量不等，但其树突状形态（犹如"神经细胞触手"）极具特征性。有趣的是，尽管缺乏CSF1基因改变，肿瘤却普遍高表达CSF1——这解释了为何病灶中充斥非肿瘤性反应细胞（类似腱鞘巨细胞瘤的"景观效应"）。分子检测中，HMGA2::NCOR2融合的检出需注意技术陷阱：部分RNA测序方案因HMGA2覆盖不足可能导致假阴性。近期还报道了1例HMGA2::COL14A1变体，提示遗传异质性存在。

鉴别诊断

骨病变需重点鉴别骨巨细胞瘤：KPGCT罕见于骨端且H3G34W阴性；软组织病变则要与腱鞘巨细胞瘤（缺乏角蛋白表达但存在CSF1重排）、幼年性黄色肉芽肿（无包膜）等区分。特殊情况下，血管瘤样纤维组织细胞瘤（desmin+/EWSR1重排）也可能干扰诊断。

CSF1表达与治疗启示

CSF1高表达机制虽未完全阐明，但临床观察发现：1例复发性腹壁肿瘤经pexidartinib（CSF1R抑制剂）治疗后完全缓解；另1例伴多发骨转移的婴儿型肿瘤对伊马替尼（多靶点抑制剂含CSF1R）显著应答。这些案例为无法手术者提供了靶向治疗希望。不过，地诺单抗对部分骨病灶效果有限，提示RANKL通路可能非核心驱动因素。

临床行为

现有41例随访数据显示中位无进展期11个月，多数呈惰性病程。但6例局部复发、2例转移（包括1例致死性婴儿病例）提醒我们：即使组织学温和的KPGCT也可能具有侵袭潜力。目前尚无可靠的组织学或分子预测指标，强调长期随访的必要性。

总结

KPGCT的界定融合基因（HMGA2::NCOR2）与独特CSF1高表达模式，不仅刷新了对"巨细胞-rich病变"的认知，也为跨瘤种比较研究（如腱鞘巨细胞瘤、丛状纤维组织细胞瘤）搭建了新桥梁。未来需扩大样本揭示分子异质性，并探索CSF1R抑制剂的最佳应用场景。