综述：骨髓微环境在多发性骨髓瘤中的作用：生态位对耐药机制的影响

这篇综述系统阐述了多发性骨髓瘤（MM）耐药机制与骨髓微环境（BMME）的复杂互作关系，重点解析了细胞/非细胞组分（如MSCs、TAMs、CAFs、外泌体）通过信号通路（NF-κB、STAT3、PI3K/AKT等）和关键靶点（VLA-4、BCMA、CRBN等）介导的耐药性，为开发靶向BMME的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

骨髓微环境与多发性骨髓瘤耐药性的共谋

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其特征是遗传和表观遗传改变的积累，最终导致恶性转化。这种转化不仅受肿瘤细胞特性的影响，还与骨髓微环境（BMME）密切相关。BMME是一个高度异质的系统，由细胞和非细胞组分构成，包括间充质干细胞（MSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞外基质（ECM）和外泌体等。这些组分通过复杂的信号网络支持MM细胞的生长、存活和耐药性。

免疫微环境的背叛者

在BMME中，免疫细胞的功能失调是MM耐药的关键因素。T细胞失去抗肿瘤功能，表现为干细胞样/驻留记忆T细胞减少，调节性T细胞（Tregs）和促炎性Th17细胞增加。浆细胞样树突细胞（pDC）通过激活NF-κB通路支持MM细胞的生长和存活，并通过增强MM细胞中的蛋白酶体活性增加耐药性。髓源性抑制细胞（MDSCs）通过产生活性氧（ROS）抑制抗原特异性T细胞增殖，并通过CD40/CD40L相互作用促进Tregs的转化。

免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1阻断剂在MM治疗中显示出潜力，但PD-L1在复发/难治性患者中的上调提示其可能参与克隆耐药性的发展。此外，其他免疫检查点如TIM3、TIGIT和LAG3也成为研究热点。

间充质干细胞的“助纣为虐”

MSCs是BMME中的重要组分，通过分泌IL-6、VEGF等细胞因子激活STAT3和NF-κB等信号通路，促进MM细胞的存活和耐药性。MSCs来源的外泌体可通过传递miR-214-3p和miR-5100等microRNA下调PTEN，增强MM细胞的增殖和耐药性。此外，MSCs与MM细胞的直接接触通过整合素（如VLA-4）介导的线粒体转移降低ROS水平，进一步促进耐药性。

肿瘤相关巨噬细胞的“两面派”角色

TAMs通过分泌IL-6、TGF-β等细胞因子激活MM细胞中的STAT3和NF-κB通路，抑制化疗诱导的凋亡。TAMs还通过CCL17/CCL22-CCR4轴促进药物外排，并通过诱导上皮-间质转化（EMT）增强MM细胞的干细胞特性。TAMs来源的外泌体携带miR-146a等分子，进一步促进血管生成和免疫抑制。

癌症相关成纤维细胞的“帮凶”行为

CAFs通过分泌IL-6和IL-8激活STAT3和NF-κB通路，上调CXCR7表达或诱导EMT促进耐药性。CAFs与TAMs的协同作用加剧了BMME的免疫抑制和纤维化，进一步限制药物渗透。

外泌体：耐药性的“特洛伊木马”

MM和BMSCs来源的外泌体通过传递蛋白质（如P-gp）、miRNA（如miR-155）和lncRNA（如SNHG1）促进耐药性。例如，脂肪细胞外泌体中的甲基化lncRNA通过METTL7A介导的机制保护MM细胞免受化疗诱导的凋亡。

缺氧：耐药性的“温床”

BMME的缺氧状态通过HIF-1α/HIF-2α上调CXCR4和CCR1，促进MM细胞的迁移和血管生成。缺氧还通过miR-210等非编码RNA调控IRF4和DIMT1表达，增强MM细胞的干性和耐药性。

靶向BMME的突破性策略

针对BMME的耐药机制，目前的研究聚焦于以下方向：

1. 双靶点CAR-T疗法：如BCMA/GPRC5D CAR-T可减少抗原逃逸。
2. 纳米载体递药系统：VLA-4靶向纳米颗粒（V-NP）可克服CAM-DR，增强药物递送效率。
3. 表观遗传调控：如miR-155过表达可抑制CD47，恢复硼替佐米敏感性。
4. 联合靶向治疗：Venetoclax（BCL-2抑制剂）与PI3K抑制剂联用可克服MCL-1上调导致的耐药。

展望

尽管靶向BMME的策略为克服MM耐药性提供了新思路，但微环境的动态异质性和克隆进化仍是重大挑战。未来需整合单细胞测序、空间转录组等技术解析耐药生态位的时空特征，并开发针对微环境-肿瘤互作网络的精准联合疗法。