综述：疫苗诱导免疫应答的个体与群体异质性——炎症状态和糖尿病共病的影

这篇综述系统探讨了疫苗应答异质性的影响因素，重点解析了炎症状态和2型糖尿病（T2DM）对免疫记忆形成的调控机制。作者指出年龄、性别、季节变化等不可变因素与代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗）等可变因素共同塑造了疫苗效果差异，强调功能学评估（如中和抗体、CD4+ T细胞应答）比单纯定量检测更能预测真实保护效力。

　　

背景

人类与病原体的共进化史中，疫苗通过模拟自然感染激活免疫记忆而无需承担感染风险。现代疫苗多采用病原体亚单位或减毒株联合佐剂（免疫激活剂）诱导免疫应答，但不同人群甚至个体间的效应反应存在显著差异。这种异质性源于HLA等位基因多样性、B细胞受体重组机制，以及抗体介导的吞噬作用（通过Fc受体）和病原体中和能力等复杂因素。

疫苗接种的应答异质性

BCG疫苗的保护效力呈现纬度梯度差异，赤道地区效果最弱。季节变化通过调节昼夜节律影响免疫状态：欧洲冬季IL-6、CRP等促炎标志物升高，而冰岛因光照稳定则无此波动。农村环境通过微生物组（如蠕虫感染）塑造不同于城市的免疫特征。双胞胎研究揭示，76%的适应性免疫特征由遗传决定，而先天免疫更易受环境影响。抗生素使用会削弱流感疫苗应答，证实肠道菌群对免疫训练的调控作用。

接种前的免疫状态

年龄是决定性因素：65岁以上男性呈现更显著的免疫衰老特征，包括幼稚T细胞减少和端粒缩短（与流感抗体应答正相关）。炎症基线中，促炎状态（如IL-1β、TNF-α）可增强年轻人群的疫苗反应，但对老年人无效。性别差异表现为睾酮治疗会降低pDC的I型干扰素应答，而雌激素优势个体通常产生更高抗体滴度。肥胖通过脂肪因子瘦素（leptin）直接抑制B细胞类别转换，导致抗体功能快速衰减。

2型糖尿病与感染的双向关系

全球6.3%人群罹患T2DM，其结核病风险增加3倍，且更易发展为耐多药结核（MDR-TB）。高血糖通过损害CD8⁺
记忆T细胞的糖酵解能力削弱抗感染免疫，而二甲双胍可逆转此效应。糖尿病患者的免疫特征包括：AGEs激活巨噬细胞NF-κB通路、血清白蛋白减少削弱抗炎能力、TNF-α加剧胰岛素抵抗。TB-DM共病患者表现出延迟的炎症消退和治疗反应。

T2DM人群的疫苗接种

临床数据显示：

• 流感疫苗在老年糖尿病患者中保护期缩短至6个月
• 乙肝疫苗的血清转化率虽正常但抗体浓度较低
• SARS-CoV-2疫苗中，mRNA平台（如BNT162b）比灭活疫苗（Sinovac）更能克服免疫缺陷。关键发现是：血糖控制（HbA1c<7%）与中和抗体效价和CD4⁺
  T细胞功能呈正相关，改善糖代谢可提升疫苗应答。

疫苗的非特异性效应

BCG疫苗通过表观遗传重编程（如组蛋白甲基化）诱导训练免疫（TI），使髓系细胞转向糖酵解代谢。这种效应在冬季最显著，可能与同期感染有关。值得注意的是，T1DM患者接受BCG治疗后3年出现HbA1c持续下降，提示免疫代谢调控的长期效益。

功能评估的重要性

单纯抗体定量可能掩盖功能缺陷：T2DM患者虽能产生SARS-CoV-2 Spike蛋白抗体，但中和活性显著降低。应综合评估多因子分泌（如IFN-γ、IL-17）、组织驻留记忆T细胞（Trm）和粘膜免疫等参数。作者呼吁疫苗研发需纳入老年、代谢异常等高风险人群，并优化接种策略（如季节选择、加强针间隔）以弥补免疫缺陷。