综述：脂肪因子在癌症相关信号传导和肿瘤微环境中的复杂作用：未来研究的启示

这篇综述系统阐述了脂肪因子（adipokines）在肿瘤发生发展中的双重调控机制，重点解析了脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）等通过PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等通路调控肿瘤微环境（TME）的分子机制，并探讨了其作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。文章整合了600余项研究数据，为代谢干预联合精准肿瘤治疗提供了理论依据。

　　

脂肪组织作为动态内分泌器官：脂肪因子的作用
脂肪组织（AT）已从能量储存器官演变为具有系统效应的内分泌器官，其分泌的脂肪因子（adipokines）超过600种，包括经典的脂联素和瘦素。肥胖状态下AT功能失调，导致促炎性脂肪因子分泌增加，这种微环境通过慢性低度炎症和缺氧促进肿瘤发展。值得注意的是，白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）表现出不同的内分泌特性，其中WAT衍生的脂肪因子在肿瘤代谢交互中起核心作用。

致癌的关键驱动因素
肿瘤发生涉及Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR和NF-κB等通路的异常激活。在肿瘤微环境（TME）中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌细胞因子和生长因子（如TGF-β和VEGF）促进上皮-间质转化（EMT）和血管生成。特别值得注意的是，脂肪细胞通过脂肪因子分泌直接调节TME中的代谢竞争——例如在卵巢癌中，脂肪细胞来源的apelin通过APJ-STAT3信号促进肿瘤细胞摄取脂肪酸，增强转移能力。

经典脂肪因子的双重角色
脂联素通过STK11/LKB1-AMPK-ULK1轴诱导乳腺癌细胞自噬性死亡，但在胰腺癌中可能通过AMPK/SIRT1/PGC1α途径促进生存。瘦素则普遍表现出促肿瘤特性：在乳腺癌中通过β-catenin上调促进EMT，在非小细胞肺癌（NSCLC）中通过PI3K/Akt/mTOR驱动增殖。抵抗素通过TLR4/EGFR/PI3K/NF-κB轴促进肺腺癌转移，而内脂素（visfatin）通过Notch1-NF-κB通路增强三阴性乳腺癌（TNBC）干性。

新兴脂肪因子的调控网络
chemerin在黑色素瘤中通过CMKLR1招募自然杀伤（NK）细胞发挥抑癌作用，但在胶质母细胞瘤（GBM）中却通过NF-κB维持间质表型。omentin-1在胃癌中通过抑制β-catenin核转位发挥抑癌效应，而osteopontin通过整合素αvβ3-CD44-MMP9轴促进前列腺癌骨转移。值得关注的是，这些脂肪因子在TME中的表达具有组织特异性——例如脂肪细胞来源的nesfatin-1通过mTORC1/SREBP2促进乳腺癌胆固醇合成，而lipocalin-2在脑转移中劫持铁代谢通路。

临床转化挑战与前景
尽管Meta分析显示脂联素每增加3μg/ml可降低34%乳腺癌风险，但脂肪因子作为生物标志物仍面临异质性挑战。治疗策略方面，AdipoRon通过诱导线粒体Ca²⁺
超载诱导胰腺癌细胞坏死，而瘦素拮抗剂allo-aca在甲状腺乳头状癌（PTC）模型中使转移灶减少61%。未来需开发靶向递送系统解决瘦素拮抗剂引起的代谢副作用，并整合类器官芯片和人工智能技术优化脂肪因子调控网络的模拟预测。

该领域亟待解决的核心矛盾在于：脂肪因子在特定肿瘤微环境中的双刃剑效应如何精准调控？这需要建立更接近人类肿瘤生态的动物模型，并开展基于多组学的纵向临床研究。当前证据表明，针对脂肪因子的干预必须考虑肿瘤类型、分子分型和代谢特征的三维整合，方能实现从基础研究到临床应用的跨越。