综述：通过假设驱动与假设生成方法揭示1型发作性睡病的病理生理机制

这篇综述深入探讨了1型发作性睡病（NT1）的病理机制，聚焦下丘脑分泌素（HCRT）神经元选择性丢失的自身免疫假说，结合遗传（HLA-DQB1 * 06:02等位基因）与环境（如2009流感大流行）因素，系统梳理了假设驱动（如T细胞研究）与假设生成（多参数免疫分析、转录组测序）方法的互补证据，为靶向免疫治疗提供新思路。

　　

引言

19世纪末，Westphal和Gélineau首次描述了以日间过度嗜睡（EDS）和情绪诱发的猝倒为特征的罕见睡眠障碍——1型发作性睡病（NT1）。现代研究揭示其核心病理是下丘脑外侧区分泌下丘脑分泌素（HCRT，又称食欲素）的神经元选择性丢失，导致脑脊液（CSF）中HCRT水平（<110 pg/mL）显著降低。NT1患病率约12.6-50/10万，青少年高发，且与HLA-DQB1 * 06:02等位基因强相关（98%患者携带），提示自身免疫机制可能参与其中。

遗传与环境风险因素

NT1的遗传易感性集中于MHC-II类基因HLA-DQB1 * 06:02，该等位基因在欧裔人群携带率仅20%，却在NT1患者中近乎普遍存在。环境触发因素如2009年H1N1流感疫情与NT1发病率上升相关，进一步支持“分子模拟”假说——即病原体抗原可能通过交叉反应激活针对HCRT神经元的T细胞。

假设驱动的研究进展

动物模型证实，CD4⁺
T细胞可迁移至下丘脑并攻击HCRT神经元，导致渐进性神经元丢失：当损失达80%时出现EDS，超过95%时触发猝倒。患者外周血中检测到HCRT反应性T细胞，但直接致病证据仍缺乏。值得注意的是，残留的HCRT神经元未显示类似α-突触核蛋白或Tau蛋白的聚集体，排除了典型神经退行性病变机制。

假设生成的技术突破

多组学分析揭示了NT1独特的免疫特征：

1. 免疫谱分析：患者CSF中炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）升高；
2. 转录组学：CD4⁺
   T细胞亚群中干扰素信号通路基因上调；
3. 蛋白质组：CSF内突触相关蛋白（如突触结合蛋白1）水平异常，提示突触功能紊乱可能参与症状发生。

未来方向与治疗展望

尽管机制尚未完全阐明，当前数据强烈支持NT1为T细胞介导的器官特异性自身免疫病。未来研究需聚焦：

• 鉴定HCRT神经元特异性T细胞抗原表位；
• 开发可穿透血脑屏障的免疫调节剂；
• 探索CRH神经元丢失在NT1中的作用（近期发现其与应激反应相关）。靶向CD4⁺
  T细胞或特定细胞因子的免疫疗法可能成为干预新策略。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）