综述：心脏再生：解析细胞间通讯的复杂网络

这篇综述系统阐述了心脏再生过程中多种细胞类型（心肌细胞CMs、内皮细胞ECs、成纤维细胞Fbs、巨噬细胞等）通过旁分泌、细胞接触和ECM介导的复杂互作网络，重点探讨了Notch、Hippo-YAP、VEGF等关键通路在建立促再生微环境中的作用，为开发心脏再生疗法提供了新视角。

　　

心脏作为由多种细胞类型组成的精密器官，其再生能力在不同物种间存在显著差异。斑马鱼和新生小鼠展现出的强大心脏再生能力，为解析细胞间通讯网络提供了理想模型。最新研究表明，这种再生过程需要心肌细胞与非心肌细胞的精密协作，形成独特的促再生微环境。

免疫反应：再生启动的关键开关
损伤后早期，中性粒细胞和巨噬细胞迅速浸润心脏损伤区域。凋亡的中性粒细胞被巨噬细胞吞噬后，会诱导巨噬细胞向修复表型极化。在斑马鱼模型中，巨噬细胞不仅清除细胞碎片，还通过分泌生长因子直接促进心肌细胞增殖。特别有趣的是，巨噬细胞会与损伤边界区的心肌细胞突起形成紧密接触，这种独特的空间互作对细胞外基质重塑和心肌细胞迁移至关重要。

适应性免疫细胞也展现出意想不到的作用。调节性T细胞（T_reg
）通过分泌神经调节蛋白1（Nrg1）等因子，以旁分泌方式促进心肌细胞增殖。PD-1/PD-L1信号轴则通过抑制过度炎症反应，为心脏再生创造有利条件。

血管新生：再生微环境的生命线
血管新生在心脏再生过程中扮演双重角色：既为组织提供氧气和营养，又通过旁分泌信号指导再生过程。斑马鱼心脏中，血管新生呈现精确的空间调控模式——心外膜来源的Cxcl12b引导冠状动脉内皮细胞（cECs）浅表出芽，而心内膜表达的Vegfaa则驱动心室内血管出芽。更引人注目的是，内皮细胞分泌的Vegfc可通过诱导emilin2a表达，建立自分泌和旁分泌信号网络，促进心肌细胞去分化和增殖。

心内膜与心外膜：再生的指挥中心
心内膜作为心脏的内皮层，其Notch信号激活对再生至关重要。通过调控Wnt信号抑制因子表达，心内膜Notch信号以非自主方式促进心肌细胞增殖。同时，该信号通路还通过限制炎症细胞浸润，维持再生微环境平衡。

心外膜则展现出惊人的可塑性。损伤后，心外膜细胞不仅分泌多种生长因子，还能与免疫细胞形成功能单元。例如，巨噬细胞来源的肿瘤坏死因子α（Tnfa）通过激活心外膜细胞的AP-1转录因子，诱导postnb等细胞外基质基因表达，构建支持再生的基质框架。而ptx3a⁺
心外膜成纤维细胞则通过Csf1-Csf1r轴招募cxcr4b⁺
修复型巨噬细胞，形成正向调控环路。

心肌细胞：再生的执行者与调控者
虽然心肌细胞是再生的最终执行者，但它们也主动参与微环境塑造。Hippo通路效应因子YAP的激活可诱导心肌细胞去分化和增殖，同时促进成纤维细胞和巨噬细胞形成促再生生态位。特别值得注意的是，表达YAP5SA的成年小鼠心肌细胞能招募C3⁺
成纤维细胞和C3ar1⁺
巨噬细胞，重现新生儿的再生能力。

机械应力感知是另一个有趣现象。心肌梗死后的"失邻居"效应会触发边界区心肌细胞的快速转录响应，包括机械敏感基因Ankrd1的上调。类似反应也出现在机械损伤模型中，提示机械信号在启动再生程序中具有保守作用。

成纤维细胞：再生与纤维化的平衡大师
心脏损伤后，成纤维细胞表现出惊人的异质性。一部分col12a1a⁺
成纤维细胞通过分泌nrg1等因子促进再生，而过度激活的Spp1⁺
巨噬细胞则可能驱动纤维化。这种平衡受多种因素调控，包括心肌细胞分泌的CCN1诱导成纤维细胞衰老，以及Agrin通过整合素/FAK-ERK/Akt1-Egr1通路促进瞬时衰老。

细胞外基质：再生信号的储存库
细胞外基质不仅是结构支架，更是动态的信号库。斑马鱼和新生小鼠心脏基质可体外诱导心肌细胞增殖，其中特定成分如Agrin通过破坏dystrophin糖蛋白复合体，促进YAP核转位。Versican则通过整合素β1激活增殖信号。这些发现为开发基质模拟疗法提供了分子基础。

技术创新：解析细胞互作的新工具
单细胞和空间转录组技术的结合，为解析心脏再生中的细胞互作网络提供了前所未有的分辨率。新兴的合成生物学工具如uLIPSTIC和synNotch系统，可实现细胞互作的历史记录和功能操控。这些技术进步正推动着心脏再生研究进入新时代。

器官间对话：再生的系统调控
有趣的是，心脏再生能力还受远距离器官调控。甲状腺激素水平与心肌细胞多倍化程度呈负相关，抑制甲状腺信号可促进再生。神经系统通过α1-肾上腺素能信号调控巨噬细胞表型，影响血管新生和再生效率。这些发现提示，优化器官间对话可能是增强心脏再生的重要策略。

随着对心脏再生微环境认识的深入，通过操控特定细胞互作或重建促再生生态位，有望为心力衰竭患者带来新的治疗希望。未来的研究需要进一步解析保守的再生机制，并开发精准调控细胞互作的临床转化策略。