综述：CTLA-4阻断在卵巢癌免疫治疗中的机制与临床策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICI）在卵巢癌（OC）治疗中的双刃剑效应：尽管CTLA-4单抗（如ipilimumab）可通过阻断CD80/CD86-CTLA-4轴激活T细胞，但肿瘤微环境（TME）的异质性、T细胞耗竭/衰老及免疫抑制因子（如IL-10/VEGF）导致ICI疗效受限。文章深入解析了联合治疗策略（如PARP抑制剂/化疗）的潜在价值，为克服OC免疫治疗耐药提供新视角。

　　

免疫抑制的卵巢癌战场
卵巢癌（OC）作为妇科癌症头号杀手，其标准治疗数十年未突破铂类化疗框架。尽管PARP抑制剂和抗VEGFA药物延长了生存期，但5年生存率仍不足20%。肿瘤微环境（TME）中错综复杂的信号通路网络（如PI3K/Akt、JAK/STAT）与免疫逃逸机制，构成了治疗的主要障碍。

T细胞的双面困境
CD8⁺
T细胞在OC中呈现三种浸润模式："热"肿瘤（T细胞浸润癌巢）、"排斥型"（仅基质浸润）和"冷"肿瘤（免疫荒漠）。即便在T细胞丰富的肿瘤中，CTLA-4与PD-1的过度表达仍导致T细胞功能耗竭。有趣的是，CTLA-4通过"分子劫持"机制——竞争性结合CD28的配体CD80/CD86，发送抑制信号，堪称免疫系统的刹车踏板。

破局者的尝试与挫折
CTLA-4单抗ipilimumab虽在黑色素瘤中战绩辉煌，但在OC单药试验中折戟沉沙。关键挑战在于：

1. 衰老T细胞（CD28^-
   CD57⁺
   ）在腹水中积聚，伴随KLRG-1高表达
2. 乳酸堆积的糖酵解TME促进Treg细胞扩增
3. BRCA1/2突变患者虽具高肿瘤突变负荷（TMB），但仅占OC患者的45%

组合拳的曙光
临床前研究揭示，CTLA-4阻断联合PARP抑制剂可产生"合成致死"效应：

• PARP抑制剂增加DNA损伤，提升新抗原释放
• CTLA-4阻断解除Treg细胞抑制，双通路激活免疫应答
  值得注意的是，抗CTLA-4与化疗序贯治疗在II期试验中使无进展生存期（PFS）延长3.2个月，印证了"免疫原性细胞死亡"理论的可行性。

未来作战地图
研究者正通过多组学分析绘制OC免疫图谱，重点突破：

1. 开发新型双特异性抗体同时靶向CTLA-4/CD28
2. 纳米载体递送siRNA沉默TME中TGF-β信号
3. 基于人工智能预测免疫治疗优势人群

这场对抗OC的免疫攻坚战，远未到鸣金收兵之时。