SMARCA2基因变异与癫痫患者的基因型-表型关联研究：揭示SNF2-ATPase结构域的关键作用及口腔表型特征

本研究聚焦SMARCA2基因变异与癫痫的基因型-表型关联，通过分析24例中国患者队列及46例文献病例，首次系统揭示77.3%的变异集中于SNF2-ATPase结构域，发现婴儿期局灶性癫痫发作与口腔异常（如牙齿稀疏/融合）的显著表型关联，并证实丙戊酸(VPA)和左乙拉西坦(LEV)的疗效，为SMARCA2相关癫痫的精准诊疗提供新依据。

　　

癫痫作为一种复杂的神经系统疾病，其遗传机制一直是研究热点。近年来，染色质重塑基因SMARCA2的变异被证实与Nicolaides-Baraitser综合征（NBS）相关，但该基因在癫痫中的特异性表型谱及治疗策略仍不明确。尤其令人困惑的是，尽管SMARCA2编码的蛋白质是BRG1/BRM相关因子（BAF）复合体的核心催化亚基，负责通过ATP水解驱动核小体重塑，但变异如何导致癫痫发作、为何伴随独特的口腔表型（如牙齿稀疏），这些问题尚未得到系统解答。

为破解这一难题，中国多家癫痫中心联合开展了一项跨越9年（2015-2024）的多中心研究，通过对24例中国SMARCA2变异癫痫患者的深入分析，结合全球46例文献病例的荟萃研究，首次绘制了该基因的基因型-表型关联图谱。研究发现以《Seizure: European Journal of Epilepsy》发表，不仅揭示了SNF2-ATPase结构域的热点变异规律，更发现了口腔表型这一此前被忽视的诊断标志物。

关键技术方法
研究采用靶向测序和全外显子测序（WES）筛查SMARCA2变异，通过国际癫痫数据库（如ClinVar）进行变异注释。队列数据涵盖视频脑电图（VEEG）、头颅磁共振成像（MRI）等神经电生理与影像学评估，并采用标准化量表评估发育里程碑。疗效分析聚焦抗癫痫药物（ASMs）反应，特别是丙戊酸（VPA）和左乙拉西坦（LEV）的治疗响应率。

研究结果

1. 变异特征：
   在24例患者中发现21种变异，其中17种为首次报道（如p.R194Q、p.G853R）。77.3%（51/66）的变异聚集于SNF2-ATPase结构域，该区域ATP水解活性对染色质重塑至关重要。

2. 临床表型：

   • 癫痫特征：发作起病中位年龄15个月（1天-75个月），60.9%表现为局灶性发作，20.8%进展为发育性癫痫性脑病（DEE）。
   • 口腔表型：52.8%患者伴牙齿异常，包括牙齿稀疏（widely spaced teeth）、融合牙（fused teeth）等，这一发现扩展了SMARCA2相关表型谱。

3. 治疗反应：
   45.8%（11/24）患者经VPA或LEV治疗后发作完全控制，提示这两种药物可能作为首选治疗方案。

讨论与意义
本研究首次证实SMARCA2变异癫痫具有独特的"双高峰表型"：婴儿期起病的局灶性发作与口腔发育异常。SNF2-ATPase结构域的变异热点提示ATP酶活性受损可能是致病核心机制——该结构域通过水解ATP提供能量，破坏组蛋白-DNA相互作用，进而影响神经发育相关基因的转录调控。

口腔表型的发现具有重要临床价值：牙齿异常可能成为SMARCA2相关癫痫的早期筛查指标。此外，VPA/LEV的疗效数据为临床实践提供了循证依据，尤其对于携带SNF2-ATPase结构域变异的患者。

这项研究不仅完善了SMARCA2相关疾病的分子诊断框架，更揭示了染色质重塑异常导致癫痫的新机制，为未来开发靶向BAF复合体的治疗策略奠定基础。