综述：免疫介导的心脏发育与再生

这篇综述系统阐述了免疫系统在心脏发育（cardiogenesis）、稳态维持和再生（regeneration）中的核心作用，揭示了巨噬细胞（TLF+ /CCR2+ ）、Treg细胞等通过IL4/STAT3、CX3CL1-CX3CR1等通路调控心肌细胞增殖、血管形成和电传导的分子机制，为先天性心脏病（CHD）和心肌梗死治疗提供了免疫调控新视角。

　　

免疫介导的心脏发育与再生

免疫系统在心脏发育中的核心作用

心脏作为胚胎期首个功能性器官，其发育依赖于免疫细胞与心脏祖细胞的动态交互。研究表明，小鼠胚胎第7.5天（E7.5）时，原始巨噬细胞已浸润心肌，通过CSF1-CSF1R信号参与心脏管融合。斑马鱼模型中，巨噬细胞缺失会导致心脏管融合失败，证实其形态发生学功能。

发育中的心脏存在三类巨噬细胞亚群：TLF⁺
（TIMD4⁺
LYVE1⁺
FOLR2⁺
）、CCR2⁺
和MHC-II^high
群体，分别来源于卵黄囊造血、胎儿肝脏和骨髓。其中TLF⁺
群体通过分泌IGF1/IGF2促进冠状动脉发育，而Lyve1⁺
亚群则引导淋巴管形成。

免疫细胞对心脏结构的精准塑造

心腔形成：IL4/IL13-STAT3通路通过上调c-myc和cyclin d1驱动心肌细胞增殖。母体调节性T细胞（Treg）通过分泌CCL24、GAS6等因子直接促进胎儿心肌生长。

瓣膜重塑：特异性Mrc1⁺
巨噬细胞通过吞噬作用调控心内膜垫向成熟瓣膜的转化。单细胞测序显示，发育后期瓣膜中抗原呈递型巨噬细胞（MHC-II^high
）比例升高，反映免疫微环境的功能转变。

传导系统建立：CX3CR1⁺
巨噬细胞通过Connexin 43缝隙连接与房室结心肌细胞偶联，其分泌的IGF1和CD200-CD200R1信号对电传导模式建立至关重要。

稳态维持与损伤修复的免疫平衡

成年心脏中，LYVE1⁺
巨噬细胞通过Mertk介导的胞葬作用清除心肌细胞排出的损伤线粒体。心包腔内的GATA6⁺
巨噬细胞则参与润滑功能。

心肌梗死后的修复呈现物种特异性：

• 哺乳动物：CCR2⁺
  Ly6C^low
  巨噬细胞促进纤维化瘢痕形成
• 斑马鱼/新生儿：hbaa⁺
  /timp4.3⁺
  巨噬细胞通过MMP14降解ECM，引导心肌细胞侵入瘢痕区。Treg样细胞通过NRG1和PDGFβ直接激活心肌增殖。

技术革新推动机制解析

单细胞多组学技术揭示了人类心脏发育中89%的巨噬细胞具有促血管生成特征（VEGFA⁺
CXCL8⁺
）。空间转录组发现心外膜存在独特的B细胞-巨噬细胞互作网络：LYVE1⁺
巨噬细胞通过BAFF（TNFSF13B）支持TNFRSF13B⁺
B细胞存活。

类器官模型如心脏免疫组装体（cardiac immune assembloid）成功模拟了巨噬细胞通过CX43连接调控心肌节律的功能，为心律失常机制研究提供新工具。

临床转化前景

针对先天性心脏病的治疗策略可聚焦于：

1. 调控TLF⁺
   巨噬细胞的IGF1分泌
2. 靶向CX3CL1-CX3CR1轴改善传导异常
3. 母体Treg细胞过继转移预防发育缺陷

心肌再生领域则需平衡炎症与修复：IL-4/IL-13通路激动剂联合Treg细胞疗法可能模拟斑马鱼的再生微环境。当前挑战在于精确控制免疫细胞时空激活，避免过度炎症导致的心功能恶化。