综述：胰腺癌中的基因组不稳定性、DNA损伤反应和端粒稳态

这篇综述系统探讨了胰腺癌（PC）发病机制中基因组不稳定性（GI）的核心作用，重点解析了DNA损伤反应（DDR）、端粒稳态失调与表观遗传调控的交互网络。文章以胰腺导管腺癌（PDAC）为主要研究对象，整合了碱基切除修复（BER）、非同源末端连接（NHEJ）等DNA修复通路的最新证据，并揭示了端粒长度（TL）相关基因如TERT多态性（如rs401681）与PDAC风险的关联性，为靶向干预提供了理论依据。

　　

胰腺癌的分子特征与分类
胰腺癌（PC）可分为上皮源性（占90%的PDAC和神经内分泌肿瘤pNET）与非上皮源性（1-2%）两大类别。PDAC的高侵袭性与基因组不稳定性密切相关，其驱动因素包括吸烟、肥胖等可调控风险因素，以及非O血型、幽门螺杆菌感染等生物标志物。

DNA完整性维护的崩溃
DNA损伤应答（DDR）系统失效是PC恶性转化的关键。错配修复（MMR）中MSH2-MSH6复合物识别碱基错配，而碱基切除修复（BER）清除氧化损伤碱基的过程依赖DNA糖基化酶启动。值得注意的是，核苷酸切除修复（NER）通路中XPC-RAD23复合物对紫外线诱导嘧啶二聚体的识别效率降低，可能与PDAC的化疗耐药相关。

双链断裂修复的抉择
同源重组（HR）依赖MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物启动精确修复，而非同源末端连接（NHEJ）通过Ku70/80复合物快速连接断裂末端，后者在PDAC中常导致基因组缺失。BRCA2突变携带者的PDAC风险显著升高，印证了HR通路的重要性。

端粒的悖论
端粒长度（TL）缩短虽可触发细胞衰老，但TERT基因启动子突变（如rs2736100-C）导致的异常延长反而促进pNET发生。血液白细胞端粒长度（LTL）全基因组关联研究（GWAS）发现，5p15.33区域SNP（如rs401681-T）同时关联短TL与PDAC风险增加。

表观遗传的暗流
O⁶
-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）在11%的PDAC中因启动子超甲基化失活，而组蛋白修饰异常可全局性破坏DDR基因表达。

未解之谜与未来方向
现有研究对DDR通路间的协同作用、种族差异对修复效率的影响尚未阐明。靶向TERT表达调控或MRN复合物功能可能成为突破PDAC治疗瓶颈的新策略。