综述：免疫检查点抑制剂治疗后神经系统免疫相关不良事件的发病机制

这篇综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗引发的神经系统免疫相关不良事件（nirAEs）的发病机制，重点分析了CTLA-4、PD-1/PD-L1和LAG-3等关键靶点，探讨了自身抗体、细胞因子和免疫细胞谱等生物标志物在诊断和治疗中的意义，为临床管理提供了重要参考。

　　

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗通过阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制性免疫通路，显著提升了癌症治疗效果，但也可能引发多系统免疫相关不良事件（irAEs）。其中神经系统受累（nirAEs）虽仅占1-10%，却可导致脑炎、脊髓炎、肌炎等严重后果。

关键靶点与通路
CTLA-4作为首个被发现的免疫检查点，通过竞争性结合CD80/CD86抑制T细胞活化。PD-1/PD-L1通路则在外周组织中调控T细胞耗竭。最新靶点LAG-3通过MHC II相互作用发挥抑制作用。这些通路的阻断虽增强抗肿瘤免疫，却可能打破自身免疫耐受。

临床谱系与生物标志物
nirAEs可分为中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PeNS）两大类。CNS表现包括脑炎（最常见）、脊髓炎等，而PeNS以肌炎（32%）、神经病变（22%）为主。约45%患者可检出抗神经抗体，包括抗Hu、Yo等胞内靶点抗体，以及抗NMDAR、AChR等细胞表面抗体。值得注意的是，抗AChR抗体在ICI相关肌炎中检出率达26-87%，但其致病性仍有争议。

发病机制新见解

1. 交叉反应理论：肿瘤表达的神经抗原（如KLHL11）可能触发交叉免疫反应
2. T细胞介导损伤：CD8⁺
   效应T细胞在肌肉和神经组织浸润显著
3. B细胞异常活化：CD21^low
   B细胞亚群扩增与irAEs发生相关
4. 细胞因子风暴：CXCL10、IL-6等促炎因子水平升高

治疗策略与挑战
对于重症nirAEs，推荐糖皮质激素联合静脉免疫球蛋白或血浆置换。JAK/STAT抑制剂如鲁索替尼对肌炎-心肌炎综合征显示出疗效。但需注意，40%患者可能出现癌症进展，治疗平衡极具挑战。

未来展望
新兴靶点如TIGIT、TIM-3抑制剂及联合疗法（如溶瘤病毒+ICI）正在研发中。通过生物标志物（如血清神经丝轻链NfL）实现早期预警，将是改善预后的关键。

该综述系统梳理了从分子机制到临床管理的完整证据链，为优化ICI治疗策略提供了重要依据。