综述：基质调节在靶向肿瘤细胞中的潜在应用：聚焦胰腺癌和乳腺癌模型

这篇综述深入探讨了肿瘤微环境(TME)在乳腺癌(BC)和胰腺癌(PDAC)中的关键作用，系统梳理了靶向CAFs、ECM、免疫细胞等组分的治疗策略（包括CAR-T、TGF-β抑制剂等），并分析了200余项临床前及临床试验数据，为突破传统疗法耐药性提供了新视角。

　　

肿瘤微环境的复杂生态系统

肿瘤微环境(TME)被形象地称为"肿瘤的黑暗面"，是由癌细胞、免疫组分、支持细胞、细胞外基质(ECM)及生物活性分子共同构成的动态网络。在胰腺癌和乳腺癌中，TME不仅提供物理支持，更通过免疫调节、代谢重编程等机制促进肿瘤进展和治疗抵抗。CAFs作为TME中最丰富的间质细胞，通过分泌生长因子、细胞因子及重塑ECM形成致密纤维化屏障，既阻碍药物渗透又创造免疫抑制环境。

乳腺癌TME的精准打击

CAFs的异质性挑战：乳腺癌CAFs通过CXCL12/TGF-β轴促进肿瘤转移，循环CAFs(cCAFs)更可与肿瘤细胞形成转移簇。靶向FAP⁺
CAFs的临床试验(NCT02027376)显示，联合Smo抑制剂LDE225可使12%三阴性乳腺癌(TNBC)患者获益。

ECM的双刃剑效应：I型胶原促进免疫逃逸，而III型胶原(Col3)水凝胶在小鼠模型中能抑制4T1肿瘤肺转移。临床阶段药物PEGPH20通过降解透明质酸(HA)增强化疗药物渗透，但因改变标准治疗方案而终止试验。

免疫细胞的博弈：TNBC中B细胞通过IL-21激活滤泡辅助T细胞增强PD-1抑制剂疗效，而Bregs则通过IL-10促进免疫抑制。创新性CAR-T疗法靶向EpCAM(NCT02915445)和HER2(NCT04511871)正在探索中。

胰腺癌的基质困境

CAFs的代谢阴谋：胰腺星状细胞(PSCs)激活后通过Notch/Hes1通路诱导吉西他滨耐药，维生素D类似物帕立骨化醇可使其"静息化"。SHH抑制剂虽在动物模型中减少基质，但临床III期(NCT01088815)未能改善生存。

缺氧驱动的耐药：TH-302前药在缺氧条件下释放DNA烷化剂，联合吉西他滨使晚期患者OS延长2.1个月。CA9抑制剂SLC-0111通过调节pH值增强药物敏感性，目前处于Ib期试验(NCT03450018)。

免疫冷肿瘤的破冰尝试：CCR2抑制剂PF-04136309联合FOLFIRINOX使29%局部晚期患者获得手术机会。双特异性抗体istiratumab靶向IGF-1R/ErbB3，在高IGF-1患者中PFS提升但OS未改善。

临床转化的多维思考

乳腺癌免疫治疗呈现显著亚型差异：PD-1单抗pembrolizumab在TNBC的KEYNOTE-522试验中使5年EFS率达81.2%，但对HR⁺
肿瘤效果有限。胰腺癌则面临更严峻挑战，仅dMMR/MSI-H患者对pembrolizumab响应率超60%。

基质靶向策略需要平衡"去屏障"与"促转移"风险：完全清除α-SMA⁺
myCAFs虽减少纤维化，但可能导致未分化肿瘤进展。而双功能融合蛋白bintrafusp alfa同时靶向PD-L1/TGF-β，在动物模型中显示出"一石二鸟"效应。

未来方向应聚焦时空动态调控：单细胞测序揭示CAFs存在CD105^pos
/CD105^neg
亚群，其空间分布差异影响治疗响应。而基于患者源性异种移植(PDX)模型的"临床试