综述：结核病中糖尿病的免疫失调

这篇综述系统阐述了糖尿病(DM)与结核病(TB)的免疫互作机制，指出DM通过损害先天免疫(如肺泡巨噬细胞CD14/MARCO表达下调)和适应性免疫(Th1/Th17细胞失衡)，导致结核分枝杆菌(M.tb)清除延迟和疾病加重。文章重点探讨了晚期糖基化终产物(AGE)/RAGE信号通路、代谢紊乱和宿主导向治疗(如二甲双胍)的潜在价值，为TB-DM共病管理提供了新见解。

　　

糖尿病威胁全球结核病防控成效

糖尿病(DM)的全球流行正严重阻碍结核病(TB)消除进程。2021年全球DM患者达5.37亿，其中75%集中在结核病流行的中低收入国家(LMICs)。DM使结核病发病风险增加1.5-3.5倍，且与更严重的肺部空洞病变、更高菌负荷和更差预后相关。

DM加剧结核病临床表现

TB-DM患者更易表现为肺结核而非肺外结核，可能与肺泡巨噬细胞功能受损相关。这类患者常见更严重的肺部空洞、延迟的痰培养转阴（反映传染期延长）以及更高的耐药结核(MDR-TB)风险。动物模型显示，慢性高血糖（≥3个月）而非急性高血糖，会导致更严重的肺部病理改变。

免疫失调的细胞机制

转录组特征：全血转录组分析显示TB-DM患者存在中性粒细胞通路激活和I型干扰素(IFN)反应抑制的矛盾现象。蛋白水平：TB-DM患者循环中促炎细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-17A)升高，而具有免疫调节作用的IL-22降低。

先天免疫异常：

• 肺泡巨噬细胞：DM导致CD14和MARCO受体表达下降，削弱对结核分枝杆菌(M.tb)的识别和吞噬
• 中性粒细胞：外周血中性粒细胞增多但功能受损，表现为活性氧(ROS)生成减少和NETs形成异常
• NK细胞：脱颗粒标志物CD107a表达降低，细胞毒性功能减弱

适应性免疫紊乱：

• CD4⁺
  T细胞：Th1/Th17比例增加伴随Treg减少，形成"高炎症-低调控"状态
• CD8⁺
  T细胞：细胞因子分泌增强但细胞毒性标志物(穿孔素、颗粒酶)表达下降

AGE/RAGE信号通路的关键作用

糖尿病增强的AGE/RAGE信号传导通过多重机制促进结核病进展：

1. 抑制肺泡巨噬细胞MARCO表达，削弱病原体识别
2. 引起细胞外基质(ECM)糖基化，阻碍免疫细胞迁移
3. 诱导T细胞染色质解聚，加剧炎症因子风暴
   靶向该通路的药物(如吡格列酮、阿齐拉ragon)在动物模型中显示出抗结核潜力。

代谢紊乱与结核病恶化

高脂饮食联合糖尿病模型显示，脂肪分解产生的甘油成为M.tb的重要碳源。TB-DM患者血浆呈现极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯升高特征，可能促进含脂泡沫巨噬细胞形成——这类细胞恰是M.tb的"避难所"。

临床干预新策略

二甲双胍的多重获益：

• 增强巨噬细胞溶酶体酸化和线粒体ROS产生
• 促进CD8⁺
  CXCR3⁺
  T细胞扩增
• 降低基质金属蛋白酶(MMP)水平，减轻组织破坏
  临床试验显示其可减少炎症介质但暂未加速细菌清除。

疫苗挑战：
BCG疫苗在糖尿病动物模型中通过诱导IL-13⁺
CXCR3⁺
Treg发挥保护作用。删除BCG1419c基因的改良菌株显示出更强保护力，提示疫苗优化方向。

双向筛查与管理困境

WHO推荐的TB-DM双向筛查面临实施挑战：

• DM筛查采用空腹血糖/HbA1c检测
• TB筛查依赖症状问卷和胸部X线
  资源匮乏地区面临诊断工具不足、人员短缺等问题，而移民流动更增加管理复杂度。

未解之谜与未来方向

糖尿病前期(PDM)患者已表现出类似TB-DM的免疫特征，但相关研究仍有限。RAGE抑制剂、代谢调节剂与宿主导向治疗(HDT)的联合策略值得探索。解决这些科学问题对终结结核病战略至关重要。