综述：HDAC抑制剂在缺血再灌注心肌细胞损伤中的心脏毒性及矛盾性心脏保护作用

这篇综述深入探讨了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）的双重作用：作为抗癌药物时可能引发QT间期延长等心脏毒性，而在缺血再灌注损伤中却表现出减少梗死面积、改善心室功能的保护效应。文章系统梳理了5种临床获批HDACIs（如伏立诺他、罗米地辛）的心脏安全性数据，揭示了其通过干扰hERG通道 trafficking、调控离子通道基因表观遗传学等机制，并展望了HDAC亚型选择性抑制剂在心脏肥大和纤维化治疗中的转化潜力。

　　

HDAC抑制剂的双面性：从抗癌心脏毒性到心脏保护

心脏毒性机制与临床挑战

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）通过调节组蛋白和非组蛋白乙酰化状态发挥抗癌作用，但临床使用中观察到ST段压低、T波倒置等心电图异常。其中罗米地辛在早期临床试验中报告了6例猝死事件，促使FDA要求加强心电监测。值得注意的是，HDACIs并非直接阻断hERG钾通道（I_Kr
），而是通过干扰hERG蛋白从内质网向细胞膜的运输过程，导致动作电位时程延长。实验显示，300 μM浓度的伏立诺他对hERG通道无直接抑制作用，却能在体内引发QT延长，这种"延时效应"与药物诱导的离子通道基因表达改变相关。

临床药物的差异化表现

五种获批HDACIs呈现显著差异：

• 罗米地辛（Class I选择性）：在PTCL治疗中需严格监测电解质，92%患者需要补钾/镁维持血浆水平
• 帕比司他（pan-HDACI）：因心脏不良事件被FDA黑框警告，20 mg/m²
  剂量下11.4%患者出现QTc延长
• 西达本胺（Class I/IIb选择性）：中国获批药物治疗PTCL时仅1.2%发生3级QT延长
• 贝利司他：国际II期试验显示心脏毒性罕见，但UGT1A1 * 60基因型患者更易出现代谢异常

矛盾的 cardioprotective 效应

在缺血再灌注（I/R）损伤模型中，HDACIs展现出令人意外的保护作用：

• 伏立诺他（100 mg/kg腹腔注射）通过激活自噬相关基因ATG7，减少小鼠心肌细胞线粒体功能障碍
• 恩替诺他（Class I选择性）上调抗氧化酶，使大鼠心脏收缩功能改善40%
• 丙戊酸（0.71%饮水给药）通过Foxm1通路促进心肌细胞增殖，梗死面积缩小25%

结构-活性关系的启示

HDACIs的锌结合基团（ZBG）类型影响其特性：

• 羟肟酸类（如伏立诺他）具有广谱抑制性但易致氧化应激
• 苯甲酰胺类（如恩替诺他）对Class I HDAC选择性更高，心脏安全性更优
• 羧酸类（如丙戊酸）虽抑制活性较弱，但流行病学研究显示可降低心肌梗死风险达39%

未来转化方向

VAL-CARD试验（NCT03825250）正在评估丙戊酸钠对心脏手术患者的保护作用，这是首个探索HDACIs心脏保护效用的临床研究。同时，HDAC6选择性抑制剂tubastatin A在动物模型中显示可预防阿霉素心脏毒性而不影响抗肿瘤效果，为联合用药提供新思路。

该领域仍需解决关键问题：如何平衡HDAC亚型选择性带来的疗效与安全性差异？针对心血管疾病患者的给药方案是否需区别于癌症治疗？这些问题的解答将推动表观遗传药物在心血管领域的精准应用。