综述：FTO在癌症发病机制、免疫逃逸、化疗耐药及免疫治疗响应中的机制作用

（编辑推荐）本综述系统阐释了m6 A去甲基化酶FTO通过调控关键信号通路（PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等）影响肿瘤发生发展、免疫微环境重塑及治疗抵抗的双刃剑作用，为靶向RNA表观遗传（m6 A）克服化疗耐药和免疫治疗失效提供新视角。

　　

摘要

脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）作为m⁶
A RNA去甲基化酶，通过动态调控mRNA修饰参与癌症生物学进程。其异常表达可改变致癌基因（如MYC）和抑癌基因（如PTEN）的稳定性，进而激活PI3K/AKT、mTOR等促癌通路。最新研究揭示FTO通过调节免疫检查点表达、糖酵解重编程和自噬过程，促进肿瘤免疫逃逸并导致化疗/免疫治疗耐药。靶向FTO或可成为改善癌症治疗的新策略。

N⁶

-甲基腺苷（m⁶
A）修饰与疾病
m⁶
A是真核生物最丰富的RNA内部修饰，由甲基转移酶复合物（METTL3/METTL14等）"书写"、FTO/ALKBH5"擦除"、YTHDF/IGF2BP等"读取"。这种动态修饰调控mRNA剪接、翻译和降解全过程。在癌症中，m⁶
A失衡导致致癌转录本（如CRC中的糖酵解相关基因）异常积累，同时加速抑癌因子（如卵巢癌转移抑制因子）降解。

FTO在癌症中的机制作用

结直肠癌（CRC）：FTO通过稳定PD-L1 mRNA增强免疫检查点表达，其介导的糖酵解重编程促进肿瘤免疫逃逸。
肝细胞癌（HCC）：FTO上调驱动Wnt/β-catenin通路激活，与索拉非尼耐药显著相关。
胃癌（GC）：FTO通过m⁶
A依赖方式调控自噬相关基因，导致5-FU化疗失败。
非小细胞肺癌（NSCLC）：FTO介导的Bcl-2去甲基化抑制细胞凋亡，与顺铂耐药呈正相关。

免疫治疗与化疗抵抗

FTO通过三重机制影响治疗效果：

1. 免疫检查点调控：直接去甲基化PD-1/CTLA-4转录本，增强其蛋白表达
2. 代谢重编程：促进Warburg效应，为免疫抑制性微环境提供能量支持
3. 细胞死亡抵抗：通过稳定抗凋亡因子（如BCL-2）和激活DNA修复通路

胰腺癌中，FTO-LINC01134-miR-140-3p-WNT5A轴导致吉西他滨耐药；胶质瘤中FTO通过调控ALKBH5增强替莫唑胺敏感性，展现组织特异性。

靶向治疗前景

当前策略包括：

• 小分子抑制剂（如FB23-2）阻断FTO催化活性
• 纳米载体递送FTO siRNA
• 联合免疫检查点抑制剂（抗PD-1）的协同疗法
  挑战在于开发组织特异性递送系统，并解决FTO在正常代谢中的生理功能冲突。未来需探索FTO与铁死亡、外泌体通讯等新兴领域的关联。