新型吡唑及吡唑啉衍生物作为潜在抗糖尿病药物的设计、计算研究与分子对接分析

本研究通过NITEC反应合成新型吡唑(3a-d,g)和吡唑啉衍生物(3e-f)，结合DFT/B3LYP/6-311+G(d,p)理论计算阐明反应机制，并运用Hirshfeld表面分析和CASTEP软件计算能带结构。分子对接显示化合物3d/3f与HLGAA(5NN4-5NN8)结合能达-10.5kcal/mol，为开发多靶点抗糖尿病药物提供新策略。

　　

糖尿病作为全球增长最快的代谢性疾病，其治疗药物开发面临巨大挑战。吡唑类化合物因其独特的杂环结构，在药物研发中展现出广阔前景。然而传统合成方法效率低下，且缺乏对分子作用机制的深入理解。这些问题促使研究人员探索新型吡唑衍生物的理性设计与靶向治疗策略。

发表在《Scientific African》的研究通过创新性方法解决了这一难题。研究团队采用光化学诱导的NITEC反应（腈亚胺介导的四唑环加成），高效合成了7种新型吡唑/吡唑啉衍生物(3a-g)。通过DFT/B3LYP/6-311+G(d,p)理论计算，揭示了反应过渡态(TS)能垒在85.146-96.137kcal/mol之间，其中3g被证实为热力学最稳定产物（能量-9.452kcal/mol）。Hirshfeld表面分析显示晶体3a中H…H相互作用占比达48.5%，而CASTEP计算发现3c具有3.339eV的直接带隙特性。

关键技术包括：1）量子化学计算（DFT/B3LYP/6-311+G(d,p)水平）；2）晶体结构分析（Hirshfeld表面与2D指纹图谱）；3）能带结构计算（CASTEP软件，GGA-PBE方法）；4）分子对接（针对HLGAA蛋白5NN4-5NN8）。

【化学合成】
通过紫外光解四唑1a-b产生腈亚胺中间体I₂
a-b，与环烯酮2a-e发生区域选择性13DC反应。Fukui函数分析证实N1原子（f⁺
=0.101）与C2原子（f^-
=0.065）为关键活性位点。

【量子化学研究】
全局反应性分析显示化合物3d具有最高亲电性（ω=2.486eV）和软度（S=0.170eV）。MEP图谱证实氧/氮原子为负静电势中心（红色区域），与HOMO-LUMO能隙（2.96-4.10eV）共同表明半导体特性。

【晶体学分析】
3a晶体中O?H（7.2%）和C?H（13.2%）相互作用构成三维网络，而3c的π-π堆积通过形状指数曲面绿色区域可视化验证。

【分子对接】
3f与5NN4结合能达-10.5kcal/mol，形成关键氢键（MET363，2.86?）和π-阳离子相互作用（HIS717，4.84?）。对比标准药物阿卡波糖（-8.0kcal/mol），3d/3f显示出更强的HLGAA抑制潜力。

该研究通过多尺度计算方法，首次阐明吡唑衍生物3a-g作为多靶点HLGAA抑制剂的分子机制。特别是3d/f的卓越结合特性（-10.5kcal/mol）和3c的半导体特性（直接带隙3.339eV），为开发兼具抗糖尿病活性和电子传输功能的新型药物提供了理论依据。这些发现不仅拓展了NITEC反应在药物设计中的应用，也为糖尿病治疗的精准药物开发开辟了新途径。