综述：凋亡诱导的ERK波作为多细胞命运决策的协调者

这篇综述系统阐述了凋亡细胞通过触发细胞外信号调节激酶（ERK）波动（AiEWs）协调周围细胞命运决策的机制，揭示了MAPK/ERK通路在组织稳态、发育及癌症耐药中的时空动态调控作用，为靶向ERK波动的抗肿瘤策略提供了新视角。

　　

1. 主体内容

凋亡作为程序性细胞死亡的经典形式，在发育和组织稳态中发挥关键作用。近年研究发现，凋亡细胞并非"沉默"死亡，而是通过释放可溶性分子、微泡或凋亡小体传递信息。其中，凋亡诱导的ERK波（AiEWs）作为一种新型细胞间通讯机制，通过MAPK/ERK通路激活周围细胞的动态脉冲信号。

2. 单细胞与群体水平的ERK信号动态

MAPK/ERK通路通过RAF-MEK-ERK级联反应传递生长因子信号。该网络的非线性动力学特性（如超敏性和适应性）使其能产生持续20-30分钟的ERK脉冲。在群体水平，ERK波通过机械力输入和旁分泌信号在细胞间传播，形成空间协调的活性模式。这种动态信号在伤口修复、斑马鱼鳞片再生等生理过程中具有保守性。

3. 凋亡诱导ERK波的特性

AiEWs在多种上皮模型（NRK-52E、MDCK等细胞系）和果蝇体内均被观察到，显示进化保守性。其启动依赖于线粒体外膜透化（MOMP）激活的基质金属蛋白酶（MMPs），后者切割膜结合型EGFR配体激活旁邻细胞。传播机制存在两种假说：自我强化式主动传播（依赖细胞间EGFR配体接力）或被动扩散模式，前者能传递更远距离。

4. ERK波对细胞命运的时空调控

AiEWs通过调控ERK脉冲频率决定细胞命运：低频率诱导凋亡，中等频率促进存活（凋亡诱导存活，AiS），高频率驱动增殖。例如在肠道类器官中，连续AiEWs形成高频ERK区促进肠上皮细胞分化；而在乳腺腺泡发育中，ERK波的空间限制导致外围细胞存活、内部细胞凋亡。这种频率解码机制可缓冲环境压力——当凋亡率升高时，更多ERK波协同提高群体存活阈值。

5. 癌症治疗中的双刃剑效应

虽然AiEWs是生理性保护机制，但肿瘤可能劫持该通路形成药物耐受持续状态（DTP）。例如EML4-ALK融合癌基因通过溶解胞内 condensates 增强ERK波传播，促进耐药。靶向策略包括：MMPs抑制剂（如ADAM17）、EGFR抗体（西妥昔单抗）、MAPK通路小分子抑制剂等。计算模型显示，中等凋亡率时阻断ERK波可最大化治疗效果。

6. 前沿研究技术

研究AiEWs依赖多项突破性技术：

• 活细胞成像：FRET生物传感器实时监测ERK核转位
• 光遗传学：OptoBax工具精确诱导凋亡，OptoFGFR操控ERK动态
• 计算分析：卷积神经网络CODEX解析单细胞时序数据，ARCOS算法追踪群体波动
• 智能模拟：基于细胞Potts模型的多尺度仿真预测波传播参数

7. 未来展望

需在器官芯片等仿生模型中整合ERK/YAP/JNK等多通路动态监测，揭示细胞如何整合机械与生化信号决定命运。理解AiEWs与肿瘤微环境互作，将推动针对"凋亡-存活悖论"的精准治疗策略。

（注：全文严格依据原文实验数据与结论归纳，未添加非文献支持内容）