综述：微蛋白作为内质网功能和细胞稳态关键调控因子的新兴作用

这篇综述系统阐述了内质网（ER）相关微蛋白（<100氨基酸）在钙稳态调控、应激反应（UPR）、细胞通讯等核心生理过程中的分子机制。通过梳理SERCA调节蛋白家族（PLN/SLN/MLN/DWORF等）、肿瘤抑制因子FORCP、抗病毒蛋白MAVI1等典型案例，揭示了这类曾被基因组注释遗漏的小蛋白如何通过精细调控ER功能影响心血管疾病、癌症等病理过程，为靶向ER功能障碍的疗法开发提供了新视角。

　　

2. 内质网微蛋白的分子特征
微蛋白是一类由短开放阅读框（sORF）直接编码的小分子蛋白（通常<100个氨基酸），其区别于需要前体加工的肽类激素。这类蛋白多含有跨膜α螺旋结构域，能以单/双次跨膜形式嵌入内质网膜，例如SERCA调节蛋白家族通过保守的LFXXF基序与钙泵相互作用。进化分析显示，从果蝇到人类，ER微蛋白如MAVI1和FORCP具有高度保守性，提示其在基础生命活动中扮演关键角色。

3.1 SERCA调节蛋白家族
作为细胞内钙库的主要调控者，肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）的活性受到一组微蛋白的精细调控：

• 磷酸受纳蛋白（PLN）：在心肌细胞中通过磷酸化状态切换调控SERCA2a活性，其突变（如R14del）与扩张型心肌病（DCM）密切相关。
• 肌脂蛋白（SLN）：在骨骼肌中通过解耦SERCA1a的ATP水解与钙转运促进非颤抖产热，其表达缺失与心房颤动相关。
• 肌调节蛋白（MLN）：特异性抑制快肌纤维中的SERCA1a，敲除小鼠表现出运动能力增强。
• DWARF开放阅读框（DWORF）：作为目前唯一已知的SERCA激活剂，在心力衰竭模型中过表达可显著改善心脏功能。

3.2 肿瘤抑制微蛋白
FOXA1调控保守小蛋白（FORCP）在胃肠道上皮中高表达，能通过结合BRI3BP诱导内质网应激（ERS）下的细胞凋亡。其在结直肠癌中的表达缺失提示其作为抑癌因子的潜力。

3.3 线粒体-内质网通讯枢纽
定位于线粒体相关内质网膜（MAM）的MAVI1，通过抑制线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的活性来调控I型干扰素信号通路。针对MAVI1-MAVS相互作用的肽抑制剂PiMAVI1已显示出抗病毒应用前景。

4. 治疗转化方向
基于微蛋白的基因治疗策略正在兴起：

• 通过AAV递送DWORF或敲低PLN来改善心衰模型的钙循环障碍
• 靶向APPLE的shRNA在急性髓系白血病（AML）中表现出显著抗癌效应
• FORCP的再表达可能成为结直肠癌的新型治疗手段

5. 展望
微蛋白研究正推动我们对基因组编码能力的重新认知。随着生物信息学与单细胞技术的进步，这些"分子微调器"在细胞器通讯、应激响应等领域的调控网络将逐步明晰，为精准医疗提供全新靶点维度。