综述：Toll样受体（TLRs）在胃肠道癌症中的双向功能：诊断、预后及治疗价值概述

这篇综述系统阐述了Toll样受体（TLRs）在胃肠道（GI）癌症中的双重作用，聚焦其通过NF-κB、MAPK和IRF等信号通路调控肿瘤微环境（TME）的机制。文章整合了TLRs在胃癌、结肠癌等GI癌症中的诊断标志物潜力及靶向治疗策略，为免疫治疗开发提供新视角。

　　

Toll样受体（TLRs）在胃肠道癌症中的双面角色

Abstract
先天免疫信号与适应性免疫反应的关联是理解TLRs在胃肠道（GI）癌症中作用的核心。TLRs作为模式识别受体（PRRs），通过调控损伤相关的炎症和组织修复反应，在宿主防御和稳态维持中扮演关键角色。微生物感染、慢性炎症与组织修复异常共同促进GI癌症发生。最新研究揭示了TLRs通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），激活NF-κB、MAPK和IRF等通路：NF-κB驱动炎症和细胞增殖，促进肿瘤生长与转移；MAPK通路加速细胞恶性转化；IRF则通过干扰素产生发挥抑癌或促癌的语境依赖性作用。尽管TLRs激活可能诱发促肿瘤慢性炎症，但其同时可激发抗肿瘤免疫应答，这一矛盾特性使其成为GI癌症诊疗的新靶点。

Introduction
TLRs在癌症中呈现“双刃剑”特性，既能通过促炎介质释放诱导癌细胞死亡，又能通过调节性T细胞（Tregs）激活塑造促肿瘤微环境。例如，食管癌中TLR3/4/7/9过表达，而结肠癌中TLR2/4/5的胞质异位定位提示其亚型特异性功能。TLR5在GI癌症中的高表达与较好预后相关，而TLR4/MYD88轴则促进结肠癌肝转移。这种功能异质性要求针对特定TLR亚型开发个体化疗法——激动剂或拮抗剂的选择需基于肿瘤类型和TME特征。

The initiation and resolution of inflammation
急性炎症中，树突状细胞（DCs）通过TLRs激活介导肿瘤抗原交叉呈递，启动CD8⁺
T细胞抗肿瘤应答。而慢性炎症则导致M2型巨噬细胞极化，分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子，形成促癌环境。

Varied expression pattern of TLRs
TLRs信号通路的输出高度依赖细胞类型：在肿瘤细胞中，TLR4-NF-κB通路上调VEGF促进血管生成；在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，TLR3-IRF3通路增强I型干扰素分泌，激活自然杀伤（NK）细胞。PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活则与化疗耐药相关。

Interaction between gut microbiome, dysbiosis, and TLRs
肠道菌群失调通过TLRs信号重塑GI癌症免疫景观。例如，具核梭杆菌（F. nucleatum）通过TLR4-MYD88通路激活NF-κB，加速结肠癌进展；而益生菌如双歧杆菌则可拮抗TLR2信号，抑制炎症相关癌变。

Prognostic and diagnostic value of TLRs

• 胃癌：TLR5高表达患者5年生存率提升15.8%，而TLR4过表达预示较差预后。
• 结肠癌：TLR4/MYD88组合可作为肝转移的生物标志物。
• 肝癌：TLR3表达与肿瘤体积正相关，TLR9甲基化状态可预测索拉非尼疗效。
• 胰腺癌：TLR2高表达与较小肿瘤尺寸相关，TLR4则预示更长无进展生存期。

Conclusion
TLRs在GI癌症中的功能呈现时空特异性，其作为诊断标志物和免疫治疗靶点的潜力已获初步验证。未来研究需结合单细胞测序和空间转录组技术，解析TME中TLRs信号的细胞特异性网络，为精准免疫治疗提供路线图。