综述：从免疫生物学到干预：自身免疫性脑炎的病理生理学

这篇综述深入探讨了自身免疫性脑炎（AE）的免疫学机制，聚焦于抗神经元表面抗体（如NMDAR、LGI1、CASPR2）相关的三种最常见亚型。文章系统梳理了自身反应性B细胞发育（包括中枢/外周耐受逃逸）、生发中心反应、细胞因子（如IL-6、CXCL13）及T细胞（如Th17）的作用，并分析了肿瘤、病毒感染和遗传（HLA-II类基因）等触发因素。通过解析现有免疫疗法（如利妥昔单抗、CAR-T）的成败，为开发靶向治疗（如CAAR-T）提供了新思路。

　　

1. 引言

自身免疫性脑炎（AE）是一类由抗神经元和胶质细胞表面蛋白的自身抗体介导的神经系统疾病。自20年前发现电压门控钾通道（VGKC）抗体以来，AE已从易误诊的疾病发展为可治疗的疾病类别。研究通过四步验证法（血清/脑脊液抗体检测、抗体清除疗效、体外靶抗原功能改变、动物模型表型重现）确立了抗体与疾病的因果关系，其中NMDAR脑炎（NMDARE）的免疫抑制治疗疗效最为明确。

2. B细胞发育

2.1 中枢耐受
约20%的自身反应性B细胞逃逸胸腺阴性选择。在NMDARE中，未突变共同祖先（UCA）抗体仍能结合海马组织，提示中枢耐受缺陷。类似现象见于CASPR2/LGI1脑炎，27%的UCA具有抗原结合能力。

2.2 生发中心反应
AE自身抗体多源自生发中心（GC）：

• 病理证据：NMDARE相关畸胎瘤中存在CD21⁺
  滤泡树突细胞和Bcl6⁺
  B细胞构成的GC样结构
• 类别转换重组（CSR）：NMDAR抗体以IgG1-3为主，而LGI1/CASPR2多为IgG4
• 体细胞高频突变（SHM）：CSF浆细胞抗体携带SHM，但NMDARE部分抗体突变较少

2.3 中枢神经系统浸润
CSF中CXCL13升高（NMDARE>LGI1）促进B细胞迁移。NMDARE患者脑组织可见CD79a⁺
浆细胞浸润，而LGI1脑炎中80%的CSF浆细胞为抗原特异性，提示不同亚型的中枢浸润模式差异。

3. 其他免疫组分

3.1 细胞因子
IL-6和Th17相关因子（IL-17A、IL-1β）在NMDARE中显著升高，与预后不良相关。BAFF/APRIL在急性期未见异常，区别于多发性硬化。

3.2 T细胞
NMDARE患者外周血NR1特异性CD4⁺
T细胞减少，可能迁移至淋巴组织。单细胞测序发现LGI1/CASPR2脑炎患者CSF中存在克隆扩增的CD4⁺
T细胞，伴随黏膜相关恒定T（MAIT）细胞缺失。

3.3 小胶质细胞
患者脑组织中HLA-DR⁺
小胶质细胞激活，体外实验显示其通过Fc受体吞噬抗体标记的NMDA受体。

4. 触发因素与遗传易感性

4.1 肿瘤
30-40%的NMDARE伴卵巢畸胎瘤（含异常神经组织），胸腺瘤则与GABA_A
R/CASPR2脑炎相关。

4.2 病毒
单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染后30%患者出现NMDAR抗体，可能通过分子模拟（如EBV与胶质细胞黏附分子交叉反应）或多克隆B细胞激活（MRZ反应阳性率19%）触发。

4.3 HLA-II类关联
LGI1脑炎与HLA-DRB1 * 07:01强相关（90%），而NMDARE的HLA关联较弱且存在种族差异，提示T细胞依赖程度不同。

5. 治疗启示

5.1 B细胞靶向
利妥昔单抗（CD20）对NMDARE有效，但20%患者复发。CD19靶向药inebilizumab（NCT04372615）可能覆盖更多B细胞亚群。

5.2 浆细胞靶向
硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）在难治性NMDARE中55.2%有效，达雷妥尤单抗（CD38）可清除长寿命浆细胞。

5.3 创新疗法
CAAR-T细胞（靶向BCR）在小鼠模型中选择性清除NMDAR特异性B细胞，即将进入临床试验。IL-6受体阻断剂（如托珠单抗）对Th17通路异常患者可能有益。

6. 结论

AE的免疫学机制存在亚型异质性：NMDARE可能涉及T细胞非依赖的滤泡外反应，而LGI1/CASPR2脑炎更依赖GC和HLA-II类分子。未来需开发穿透血脑屏障的靶向疗法（如CAR-T），并探索细胞因子（CXCL13）和Treg/Th17平衡的调控策略。