综述：肿瘤微环境中补体系统与其他免疫通路的相互作用

这篇综述深入探讨了补体系统在肿瘤微环境(TME)中的双重作用，揭示了其通过经典/非经典途径调控髓系细胞（如TAMs、MDSCs）功能，影响免疫监视（CDC、ADCP）或促瘤（C3a/C5a介导的免疫抑制）平衡。关键发现包括补体与凝血系统、胞内激活（complosome）的交叉对话，以及靶向C3aR/C5aR1联合免疫检查点抑制剂(ICI)的临床潜力，为癌症免疫治疗提供了新视角。

　　

补体系统与肿瘤微环境的复杂对话

肿瘤的生长和转移高度依赖肿瘤微环境（TME），其中补体系统作为先天免疫的重要组分，通过多重机制参与癌症相关炎症（CRI）。传统观点认为补体通过膜攻击复合物（MAC）介导肿瘤细胞杀伤，但近年研究发现其更常通过C3a/C5a等片段招募髓系细胞（如TAMs、MDSCs），形成免疫抑制性TME。

补体激活的双刃剑效应

补体三条激活途径（经典CP、凝集素LP、替代AP）在肿瘤中表现各异：胰腺癌和肉瘤以LP为主，而宫颈癌和肺癌中CP占主导。C3a和C5a通过结合受体（C3aR、C5aR1）招募MDSCs，促进ROS/NRS释放，抑制CD8⁺
T细胞功能。在卵巢癌腹水中，补体激活的CR3⁺
中性粒细胞甚至通过膜吞噬作用（trogocytosis）直接瘫痪T细胞功能。

髓系细胞的补体操控

单细胞测序揭示TAMs高表达C1q基因（C1QA/B/C），与T细胞耗竭标志物（PD-L1、LAG3）正相关。肉瘤模型中，C3a-C3aR轴驱动TAMs向M2型极化，削弱抗PD-1疗效；而胶质母细胞瘤缺氧区C3上调通过C3aR增强肿瘤干细胞特性。有趣的是，乳腺癌化疗后出现的ICOSL⁺
B细胞亚群依赖补体C3d-CR2信号激活，提示补体也可协调适应性免疫。

非经典机制与治疗突破

补体分子表现出非经典功能：C1q促进肿瘤血管生成，而肺腺癌中胞内FCN3通过内质网应激诱导凋亡。靶向策略呈现多样性：

• 抑制促瘤途径：C5aR拮抗剂PMX-53联合化疗增强CD8⁺
  T_EM
  细胞活性；抗FH抗体GT103通过阻断补体抑制增强CDC。
• 重编程髓系细胞：VSIG4抗体逆转TAMs的M2极化，与抗PD-1协同增效。目前多项临床试验（如NCT04812535靶向C5a）正在探索补体抑制剂与ICI的联合方案。

挑战与未来方向

补体在肿瘤中的角色高度依赖环境：肠道菌群通过LPS-C3aR轴促进结直肠癌，但C3aR缺失反而加剧结肠炎症。胞内补体（complosome）通过C3aR-mTOR通路维持T_H
1反应，而肿瘤细胞胞内C5aR1激活β-catenin促转移。这种复杂性要求精准的患者分层，如基于补体-凝血级联基因（C1QC、F2R）的预后模型或TAMs的C1q⁺
亚群检测。

补体系统犹如TME中的“分子变脸大师”，其多面性为癌症治疗带来挑战，也孕育着突破性疗法的希望。未来需结合单细胞多组学与空间技术，揭示补体时空动态，推动个性化免疫治疗的发展。