综述：细胞应激与巨噬细胞活化

这篇综述系统阐述了细胞应激反应（如线粒体应激、自噬、内质网应激等）与巨噬细胞（MΦ）极化/活化的分子互作网络，揭示了其在组织稳态维持和疾病（如动脉粥样硬化、肿瘤、代谢性疾病）中的双重作用，为靶向应激-免疫轴的治疗策略提供了理论依据。

　　

细胞应激与巨噬细胞活化的交响曲

线粒体应激：能量工厂的警报

线粒体作为细胞的能量中枢，其功能障碍（如mtDNA损伤、ROS过量）直接驱动巨噬细胞向促炎表型（M1）极化。例如，mtROS通过激活NF-κB通路促进TNF-α、IL-6分泌，加剧肝纤维化；而抑制FABP5蛋白的S-谷胱甘肽化可减轻急性肺损伤中的炎症风暴。有趣的是，YTHDF2通过调控线粒体氧化应激缓解肺动脉高压，揭示了RNA修饰与免疫代谢的交叉对话。

自噬：双面刃的清洁工

自噬（Atg5/Becn1依赖）通常发挥细胞保护作用，但其缺陷会导致巨噬病理性募集。在肝癌中，自噬抑制的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过CCL20趋化因子自我招募，伴随NLRP3炎症小体激活加速肿瘤进展。相反，AMPK-VEGFR3轴激活的自噬可缓解盐敏感性高血压，凸显组织特异性调控的价值。

内质网应激：蛋白质质检危机

未折叠蛋白反应（UPR）的三条分支（IRE1α/PERK/ATF6）如同“应急指挥中心”：IRE1α-RIPK3轴促进脂肪组织巨噬细胞M1极化，加剧肥胖；而抑制PERK通路能逆转肿瘤微环境中巨噬细胞的免疫抑制功能。在帕金森病模型中，靶向ER应激显著降低神经炎症，提示跨器官治疗潜力。

其他应激的变奏

• 热休克反应（HSR）：HSF-1转录因子像“温度计”般抑制MCP-1/CCR2信号，减少肺血管渗漏。
• 缺氧应激：HIF-1α介导的慢性缺氧将髓系抑制细胞（MDSC）重编程为促肿瘤M2样巨噬细胞，而短期缺氧可增强抗菌防御。
• DNA损伤（DDR）：持续DNA损伤触发巨噬细胞外泌体释放，意外促进肥胖小鼠的血糖摄取——这揭示了基因组不稳定性与代谢疾病的诡异关联。

治疗启示与未来乐章

靶向应激-巨噬细胞互作网络需考虑时空特异性：如HSF-1激动剂或可用于急性肺损伤，而局部抑制IRE1α核糖核酸酶可能改善胶质瘤免疫微环境。亟待探索的领域包括应激颗粒（SGs）与巨噬细胞代谢的交互，以及单细胞技术解析应激响应的异质性。这场细胞与应激的共舞，正在改写免疫治疗的新乐谱。