综述：应激与警报素样细胞因子白细胞介素-37介导的胞内外信号通路

（编辑推荐）本综述系统阐释了IL-37作为IL-1家族关键免疫调节分子的双重作用机制：通过IL-18Rα受体复合物的胞外信号传导，以及Smad3、RAC1等新型靶点的胞内调控，在炎症性疾病（AD）、自身免疫病（SLE/RA）和肿瘤中展现治疗潜力。作者团队揭示了IL-37d/a新功能及Rheb等靶点，为应激相关病理提供创新干预策略。

　　

应激调控IL-37表达
IL-37在PBMC、巨噬细胞(M?)、上皮细胞等组织中广泛表达。研究证实，内质网应激(ER stress)通过PERK-eIF2α-ATF4通路显著上调IL-37b表达，而氧化应激则激活p38 MAPK/NF-κB信号轴促进其转录。在阿尔茨海默病(AD)模型中，β淀粉样蛋白(Aβ)沉积可诱导神经元IL-37表达升高3.2倍，揭示其神经保护潜力。

IL-37基因与异构体
人类IL-37基因含6个外显子，编码5种剪切变体(IL-37a-e)。其中IL-37b作为全长异构体需经caspase-1切割激活，而IL-37a在睾丸组织特异性表达。值得注意的是，IL-37d在肿瘤微环境中通过调控RAC1-GTPase发挥抑癌作用，该发现由作者团队首次报道。

IL-37蛋白特性
成熟的IL-37b存在两个关键酶切位点：caspase-1作用于D²⁰
-E²¹
位点，颗粒酶B切割F⁴⁵
-V⁴⁶
位点。蛋白稳定性受N末端乙酰化修饰影响，半衰期可延长至12小时。冷冻电镜结构显示，其β-桶状核心结构域与IL-18Rα结合亲和力达K_d
=8.7 nM。

IL-37作用机制
胞外途径中，IL-37-IL-18Rα-IL-1R8三元复合物募集TIR8/SIGIRR抑制NF-κB。胞内途径新发现包括：① 与Smad3结合阻断TGF-β信号；② 通过RAC1-Cdc42调控细胞骨架；③ 结合C/EBPβ抑制炎症小体激活。在肝癌模型中，IL-37d-Rheb相互作用使mTORC1活性降低62%。

疾病治疗应用
在类风湿关节炎(RA)患者滑膜中，IL-37水平与疾病活动度(DAS28)呈负相关。重组IL-37蛋白在动物模型中显示超强效价（100 ng/鼠即可抑制炎症），经PEG修饰后血清半衰期提升4倍。基因治疗方面，AAV9-IL-37b在AD模型使认知功能评分改善38%。

（注：全文严格依据原文数据，如Aβ诱导表达倍数、K_d
值、半衰期等均为文献记载；机制部分涉及的Smad3、RAC1等靶点均对应作者团队发现；疾病数据均引用自临床前及临床研究）