综述：干扰素-γ在急性髓系白血病中的双重作用：一篇叙述性综述

这篇综述系统阐述了干扰素-γ（IFN-γ）在急性髓系白血病（AML）中的双重调控机制，揭示了其通过激活NK细胞、CD8+ T淋巴细胞增强抗白血病免疫，同时可能通过激活Treg细胞和免疫检查点促进免疫逃逸的复杂作用，为优化AML免疫治疗策略提供了重要视角。

　　

摘要

急性髓系白血病（AML）是一种以骨髓和外周血中髓系前体细胞异常增殖为特征的血液恶性肿瘤。研究表明，干扰素-γ（IFN-γ）在AML中具有双重作用：一方面通过增强自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能诱导抗白血病免疫，促进髓系分化；另一方面，长期暴露可能激活调节性T细胞（Treg）和免疫检查点分子如程序性死亡配体-1（PD-L1），形成免疫抑制微环境。本综述深入探讨了IFN-γ通过干扰素-γ受体1（IFNGR1）和CD119介导的信号通路调控AML细胞周期、凋亡及免疫逃逸的分子机制，并提出了联合靶向治疗的潜在策略。

引言

AML占成人急性白血病的80%，其病理特征为未成熟髓系 blast 细胞在骨髓（BM）中过度增殖，导致正常造血功能受抑。IFN-γ作为关键免疫调节细胞因子，通过Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）通路调控AML细胞命运。临床治疗以蒽环类联合阿糖胞苷化疗为主，但复发率高，靶向FMS样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）和异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）等突变蛋白的新疗法正在探索中。

IFN-γ在AML细胞中的影响

IFN-γ通过上调p21和p27等周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）诱导AML细胞周期阻滞，同时通过下调B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白促发凋亡。值得注意的是，IFN-γ可增强AML细胞表面人类白细胞抗原DR（HLA-DR）和CD54表达，提升免疫原性。然而，其也可能通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）通路促进化疗耐药，凸显治疗时机的重要性。

IFNGR1信号通路的核心作用

IFN-γ与IFNGR1结合后触发JAK1/JAK2-STAT1级联反应，调控下游靶基因转录。新诊断AML中IFNGR1高表达预示较好预后，而复发患者常出现该受体下调。STAT1磷酸化（p-STAT1）可诱导髓系分化相关基因表达，但STAT3/STAT5的异常激活可能促进白血病干细胞（LSC）自我更新。实验表明，IFN-γ能抑制Flt3L和白细胞介素-3（IL-3）依赖的增殖信号，但其效应受微环境细胞因子网络调节。

免疫调节与肿瘤逃逸的博弈

短期IFN-γ暴露可增强主要组织相容性复合体I类（MHC I）分子表达，促进CTL清除白血病细胞。但持续刺激会导致PD-L1上调和髓系来源抑制细胞（MDSC）募集，形成免疫豁免微环境。临床数据显示，高剂量IFN-γ虽能延缓白血病进展，但可能引发神经毒性等副作用；而低剂量反而可能通过维持LSC静息状态促进复发。

白血病干细胞的调控困境

LSC通过高表达多药耐药蛋白1（MDR1）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）抵抗化疗。IFN-γ可通过下调CD117（c-Kit）等干细胞标志物推动LSC分化，但微环境中转化生长因子-β（TGF-β）等因子可能逆转该效应。骨髓基质细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在IFN-γ调控下呈现双相作用，既可能激活抗白血病免疫，又可能支持LSC存活。

治疗策略展望

联合IFN-γ与PD-1/PD-L1抑制剂可克服免疫检查点介导的耐药。针对不同AML亚型设计IFN-γ脉冲给药方案，或与IDH抑制剂序贯使用，可能平衡免疫激活与抑制风险。未来需通过单细胞测序等技术解析IFN-γ响应异质性，开发基于IFNGR1表达水平的精准治疗策略。