综述：载脂蛋白及其模拟肽的作用机制与应用：心血管疾病与癌症的共同通路

这篇综述系统阐述了载脂蛋白（Apo）及其模拟肽在心血管疾病（CVD）和癌症中的双重作用机制。重点解析了高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白A-I（apoA-I）的抗炎、抗氧化特性，以及模拟肽通过清除氧化脂质（oxLDL）、调节胆固醇逆转运（RCT）和免疫细胞群等通路改善疾病的潜力。尽管临床前研究显示其抗动脉粥样硬化和抗肿瘤效果显著，但临床试验（如rHDL NPs）尚未完全转化成功，提示需进一步探索其分子机制。

　　

History
载脂蛋白模拟肽的开发始于Segrest和Anantharamaiah团队，其核心设计理念是模拟apoA-I的两亲性α螺旋结构。早期研究聚焦18A和22A等短链肽，通过结合疏水脂质发挥功能，为后续治疗CVD和癌症的肽类疗法奠定基础。

apoA-I mimetics
作为研究最广泛的类别，apoA-I模拟肽在动物模型中展现出显著的抗动脉粥样硬化作用。例如，L-4F与尼克酰胺联用可降低动脉斑块负荷，而D-4F通过抑制脂质过氧化减轻炎症。在癌症领域，这类肽通过清除氧化磷脂（OxPL）和调节肿瘤微环境（TME）中的髓系抑制细胞（MDSC），抑制卵巢癌和乳腺癌进展。

Reconstituted HDL nanoparticles
重组HDL纳米颗粒（rHDL NPs）通过模拟天然HDL结构，整合apoA-I或模拟肽以增强功能。例如，含apoA-I Milano的NPs在小鼠中显示抗炎效果，而载药NPs（如紫杉醇）可靶向递送化疗药物。然而，CSL112等临床试验虽证实其提升胆固醇外流能力（CEC），却未能显著改善心血管结局，提示需优化靶向策略。

HDL and apoA-I mimetics in CVD
临床试验如AEGIS-I和CER-001验证了rHDL疗法的安全性，但斑块消退效果有限。CSL112通过维持HDL-apoA-I交换率延缓动脉粥样硬化，但未能降低心肌梗死风险。这种临床前与临床结果的差异可能源于疾病复杂性或给药时机。

Conclusions and future directions
当前研究表明，单纯提升HDL或apoA-I水平不足以保证疗效。未来需聚焦多靶点协同策略，如联合抗氧化酶（PON1）激活剂或免疫调节剂，并开发新型纳米载体以增强靶向性。此外，探索apoE异构体（如apoE4的抗癌特性）和脂质代谢通路（如LXR-apoE轴）或为突破方向。

Funding
本研究受NIH基金（R01HL129051、R01ES033660等）支持。

Declaration of Competing Interest
作者声明无利益冲突。

Acknowledgements
插图使用Servier Medical Art资源（CC BY 4.0协议）。