综述：组织蛋白酶：肿瘤生态系统中克服癌症的新兴靶点

这篇综述系统阐述了组织蛋白酶（Cathepsins）在肿瘤微环境（TME）中的双重作用：既促进肿瘤侵袭转移（如降解ECM、促血管生成），又调控免疫抑制（如影响抗原提呈、细胞死亡）。其通过HIF-1α在缺氧TME中高表达，并与化疗放疗抵抗（chemo-radioresistance）密切相关。靶向抑制组织蛋白酶或可成为联合传统疗法的新策略。

　　

组织蛋白酶：肿瘤生态系统的多面手

Abstract
组织蛋白酶（Cathepsins）作为溶酶体肽酶家族成员，传统上被视为肿瘤促进因子，但最新研究揭示了其在肿瘤微环境（TME）中的全局调控作用。它们通过降解细胞外基质（ECM）促进癌症转移，激活血管内皮细胞驱动血管新生，并重塑免疫细胞功能以维持免疫抑制状态。循环中的组织蛋白酶还可能通过调控全身炎症和代谢，为远端转移创造有利条件。靶向抑制这些蛋白酶已成为克服化疗放疗抵抗的潜在策略。

Introduction
组织蛋白酶根据催化机制分为丝氨酸（A/G）、天冬氨酸（D/E）和半胱氨酸（B/C/F/H等）三类，广泛分布于胞内及胞外空间。在TME的酸性缺氧条件下，HIF-1α上调其表达，增强蛋白水解活性。这类酶不仅通过分解胶原蛋白和纤连蛋白破坏ECM，还能重编程肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和免疫细胞，形成促癌生态。

Extracellular matrix (ECM)
组织蛋白酶B、L、S等特异性切割ECM成分（如I型胶原和弹性蛋白），为肿瘤细胞开辟侵袭路径。临床数据显示，乳腺癌组织中Cathepsin K高表达与骨转移显著相关，而抑制Cathepsin S可减少纤维化屏障的破坏。

Circulating cathepsins in cancer patients
肿瘤释放的组织蛋白酶进入循环后，通过激活全身炎症反应（如IL-6分泌）和肌肉消耗（cachexia），加速恶病质进程。胰腺癌患者血清Cathepsin D水平与肝转移风险呈正相关，提示其作为生物标志物的潜力。

Cathepsins as a promising target
尽管临床转化面临挑战（如广谱抑制剂毒性），但临床前研究显示，Cathepsin L抑制剂与PD-1抗体联用可显著增强T细胞浸润。精准靶向特定亚型（如肿瘤特异性Cathepsin B）或能平衡疗效与安全性。

Conclusion
组织蛋白酶在TME中的多效性使其成为抗癌治疗的重要靶点。未来需开发亚型选择性抑制剂，并探索其与免疫治疗的协同机制，以突破当前临床转化瓶颈。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非原文信息）