综述：补体系统与癌症标志的相互作用

这篇综述深入探讨了补体系统（Complement）在癌症发生发展中的双重作用，既可作为先天免疫防线通过膜攻击复合物（MAC）清除肿瘤细胞，又能被肿瘤劫持以促进慢性炎症（C3a/C5a）、免疫逃逸（CR3/iC3b）及转移（EMT/β-catenin）。作者系统分析了补体蛋白的经典级联通路与非经典功能（如细胞内complosome），提出靶向补体（如C5aR1/FH抑制剂）联合免疫治疗的转化潜力。

　　

补体系统与癌症标志的复杂博弈

肿瘤促进性炎症：补体系统的双刃剑
补体激活产生的过敏毒素C3a和C5a在肿瘤微环境（TME）中形成慢性炎症循环。C5a通过招募髓系来源的抑制细胞（MDSC）和极化M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM），建立免疫抑制性微环境。有趣的是，低pH值（<7.1）的酸性TME会增强C3自发水解（C3_(H2O)
），促进替代途径激活，而C1q与肿瘤血管内皮直接结合可独立于级联反应促进血管新生（VEGF上调）。

免疫逃逸：从清除到驯化
经典补体途径的膜攻击复合物（MAC）通过Ca²⁺
内流诱导肿瘤细胞坏死性凋亡（necroptosis），但肿瘤通过过表达CD55/CD59或分泌可溶性调节因子FH逃逸杀伤。更具颠覆性的是，iC3b-opsonized的肿瘤细胞通过CR3介导的"超级自我"信号诱导耐受性吞噬，而C1q⁺
TAM通过PD-L2表达直接耗竭CD8⁺
T细胞。最新发现的C3d"分子佐剂"效应则提示，定向标记肿瘤抗原可能打破免疫耐受。

细胞自主性功能：complosome的隐秘行动
补体蛋白在肿瘤细胞内展现惊人的非经典功能：C5aR1与β-catenin形成核内复合体稳定致癌信号；C3b入核后与SIN3A/HDAC共沉默GADD45A促进化疗抵抗；而circ-CFH环状RNA通过miR-610海绵作用上调CUL4B。在迁移前沿，细胞内C3通过鞘氨醇-1-磷酸（S1P/S1PR1）通路驱动伪足形成，该发现解释了FH缺陷型肾癌中异常的肌动蛋白重构。

治疗转化：精准干预的挑战
针对补体促瘤效应的抑制剂（如抗C5aR1/IPL344）已进入与PD-1联合临床试验，而GT103等抗FH抗体通过恢复MAC杀伤显示协同效应。但需警惕：EGFR突变肺癌中LINC00973通过miR-216b调控CD59的表达异质性，提示需建立基于"补体特征"的患者分层策略。

表观遗传层面的最新发现揭示，C5aR1通过m6A甲基化酶METTL3维持GPX4表达以抵抗铁死亡，这为靶向肿瘤代谢脆弱性提供新思路。而微生物组（如胰腺癌中Malassezia真菌）通过甘露糖结合凝集素（MBL）途径激活补体，则开辟了菌群-补体-肿瘤三方互作的新研究维度。

未来研究需解析三个关键问题：1）细胞内补体互作是否形成类级联网络；2）神经元-补体-肿瘤的神经免疫轴机制；3）如何平衡补体抑制与感染风险。这些发现将重新定义补体系统在精准肿瘤学中的治疗地位。