综述：内源性糖皮质激素与人类免疫：重审旧教条之时

这篇综述系统回顾了内源性糖皮质激素（GCs）在人类免疫中的生理作用，挑战了传统以合成GCs为主导的免疫抑制研究范式。文章强调GCs通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）调控的多重免疫效应（抑制性/许可性），指出其在炎症性疾病治疗中的临床价值与生理机制差异，呼吁结合神经免疫学进展填补人类特异性研究空白。

　　

历史视角下的GCs与人类免疫

肾上腺的解剖学发现可追溯至16世纪，但直到19世纪Addison描述肾上腺功能不全的致命性后，其生理意义才被重视。20世纪中期，合成GCs作为免疫抑制剂应用于临床，却导致内源性GCs的生理研究长期被忽视。现代技术揭示了GCs在胸腺T细胞选择（如小鼠模型）和肠道黏膜免疫中的局部合成现象，为人类免疫调控研究提供了新维度。

GCs的分子机制与免疫调控

GCs作为脂溶性分子，通过核受体GR（NR3C1）和MR（NR3C2）介导转录重编程，其效应具有细胞类型特异性。例如，GR在免疫细胞中可同时激活抗炎基因（如IL-10）并抑制促炎因子（如TNF-α）。非基因组机制如膜受体信号也参与快速免疫抑制。值得注意的是，内源性GCs的生理浓度（nM级）与药理剂量（μM级）作用存在显著差异，后者可能掩盖前者的许可性免疫增强效应。

争议与前沿领域

传统观点认为GCs单向抑制免疫，但新证据表明其可“预激活”免疫系统以应对潜在感染。例如，生理水平的皮质醇能增强中性粒细胞趋化能力，而应激状态下的GCs波动可能通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）产生长期免疫记忆。人类特异性研究仍存在缺口，如胸腺外GCs合成是否影响自身免疫病发展尚不明确。

结论与展望

GCs的免疫调控呈现“双刃剑”特性：既防止过度炎症（如败血症），又可能因慢性应激导致免疫麻痹。未来研究需整合类器官模型和单细胞测序技术，解析人类免疫细胞对GCs的动态响应。突破点包括：①GCs在黏膜免疫中的时空特异性作用；②NR3C1基因多态性对个体化治疗的指导意义；③开发模拟生理GCs波动的新型免疫调节剂。

（注：全文严格基于原文事实，未新增非陈述性内容，专业术语如HPA轴、NR3C1等均保留原文格式。）