综述：胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）：发生风险与预后的遗传和环境生物标志物

（编辑推荐）本综述系统阐述了胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的遗传（MEN1/VHL/DAXX/ATRX突变）与环境（糖尿病、吸烟）生物标志物，揭示其与发病风险、预后及治疗反应（如mTOR抑制剂疗效）的关联，并探讨循环生物标志物（NETest、ctDNA）和多组学技术在个体化诊疗中的前景。

　　

Abstract

胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）作为罕见异质性肿瘤，占胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的10%，其发病率因影像技术进步逐年上升。约15%病例与遗传综合征（如MEN1/VHL）相关，其余为散发性。根据激素分泌功能分为无功能型（70%）和功能型（30%），后者包含胰岛素瘤（恶性率仅5%）等高侵袭性亚型。WHO分级依据Ki-67指数（G1<3%，G2 3-20%，G3>20%）和分化程度，其中G3级肿瘤预后显著较差。

Introduction

pNENs起源于胰岛前体细胞，表达突触素和嗜铬粒蛋白A。值得注意的是，胰头/颈部位肿瘤预后较胰体/尾部更差。遗传综合征相关pNENs通常侵袭性较低，而散发病例中，DAXX/ATRX缺失是根治术后复发的关键分子标志物。

Behavioral/exposure factors

糖尿病和吸烟等环境因素与散发性pNENs风险正相关。动物模型显示高脂饮食可加速MEN1相关pNENs进展，提示代谢干预潜力。

Somatic mutations in well differentiated pNENs

2 cm的pNENs中75%存在体细胞突变，显著高于<2 cm肿瘤（44%）。mTOR通路成员（如PTEN）突变占15%，与DAXX/ATRX突变互斥。表观遗传调控异常（如MGMT甲基化）可预测烷化剂敏感性。

Role of circulating biomarkers

功能型肿瘤依赖激素监测（如胰岛素），而无功能型推荐NETest（准确率92%）或ctDNA分析。循环肿瘤细胞计数与肝转移负荷呈正相关。

Prognostic response factors to systemic therapies

生长抑素类似物（SSAs）对低级别pNENs有效，而mTOR抑制剂（如依维莫司）的疗效与TSC2突变状态相关。新兴多基因风险评分系统可优化治疗选择。

Conclusion

整合液体活检和多组学数据将推动pNENs的精准分型。未来需通过国际协作建立标准化生物标志物体系，实现从风险预测到治疗监测的全流程管理。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）