综述：工程菌重塑肿瘤微环境代谢的重编程

这篇综述系统探讨了工程菌通过代谢重编程（Metabolic Reprogramming）调控肿瘤微环境（TME）的创新策略。文章聚焦肿瘤细胞与免疫细胞对葡萄糖、氨基酸（如色氨酸、精氨酸）和脂肪酸的代谢竞争，揭示了工程菌分泌代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）或表达酶（如葡萄糖脱氢酶GDH、L-甲硫氨酸酶METase）靶向抑制肿瘤代谢通路（如IDO介导的色氨酸代谢），从而逆转免疫抑制性TME（如MDSCs、Tregs、TAMs）并增强抗肿瘤免疫的机制。

　　

肿瘤微环境的代谢特征

肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、MDSCs、TAMs）和异常血管组成的缺氧、酸性生态位。肿瘤细胞通过代谢重编程（Warburg效应）大量摄取葡萄糖，产生乳酸并抑制免疫细胞功能。此外，氨基酸代谢（如色氨酸经IDO途径降解为犬尿氨酸）和脂肪酸氧化（FAO）进一步塑造了免疫抑制性TME，促进Tregs扩增并削弱CD8⁺
T细胞活性。

工程菌代谢干预策略

工程化改造的厌氧菌（如减毒沙门氏菌ΔaroA/purM）可靶向缺氧肿瘤核心，通过分泌代谢物直接调控TME：

• 葡萄糖竞争：表达GDH的工程菌消耗局部葡萄糖，抑制肿瘤糖酵解；
• 氨基酸调控：分泌L-甲硫氨酸酶（METase）耗尽甲硫氨酸，阻断肿瘤一碳代谢；
• 免疫激活：产生短链脂肪酸（如丁酸盐）抑制IDO，恢复T细胞色氨酸供应。

未来挑战与临床转化

尽管工程菌在临床前模型中显示出逆转TME代谢的潜力，但安全性（如菌株毒力返祖）和递送效率（如实体瘤渗透屏障）仍需优化。基因回路（如缺氧诱导启动子）和合成生物学工具（如CRISPR-Cas9）将推动下一代“智能菌”开发，实现代谢干预与免疫检查点阻断（如PD-1/PD-L1）的协同治疗。

结论

工程菌作为“活体药物”，通过精确编辑TME代谢网络，为克服肿瘤免疫逃逸提供了全新范式。从实验室到临床的转化需跨学科合作，以平衡疗效与生物安全性。