综述：NAD+ 代谢及其通过线粒体调控在衰老与疾病中的作用

这篇综述系统阐述了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+ ）代谢的核心机制及其通过调节线粒体功能（如线粒体自噬、未折叠蛋白反应UPRmt 和抗氧化系统）在衰老和慢性疾病（如认知衰退、肌少症、代谢疾病）中的关键作用。作者全面总结了NAD+ 合成（Preiss-Handler通路、补救途径等）与消耗（CD38、PARPs、sirtuins）的分子调控网络，并探讨了NAD+ 前体（NR、NMN）和酶靶点抑制剂（如CD38抑制剂78c）的临床转化潜力，为开发靶向NAD+ -线粒体轴的干预策略提供了理论依据。

　　

NAD⁺
代谢与线粒体的生命交响曲

NAD⁺
作为细胞能量代谢的核心辅酶，其氧化型（NAD⁺
）与还原型（NADH）的动态平衡直接调控三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（Oxphos）。随着衰老进程，NAD⁺
水平下降与线粒体功能障碍形成恶性循环，成为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌少症等疾病的共同特征。

NAD⁺
代谢的精密调控网络
细胞通过四条主要途径合成NAD⁺
：

1. 从头合成途径：以色氨酸（Trp）为起点，经犬尿氨酸途径生成喹啉酸，最终通过Preiss-Handler通路转化为NAD⁺

2. Preiss-Handler通路：直接利用烟酸（NA）生成烟酸单核苷酸（NAMN）

3. 补救途径：通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将烟酰胺（NAM）转化为烟酰胺单核苷酸（NMN）

4. NRK途径：烟酰胺核糖（NR）经NRK1/2磷酸化为NMN

线粒体作为NAD⁺
的"能量工厂"，其NAD⁺
池的维持依赖于SLC25A51转运体和局部合成的NMNAT3。有趣的是，肝脏和肾脏是仅有的能从头合成NAD⁺
的器官，其他组织主要依赖循环NAM通过补救途径补充NAD⁺
。

线粒体稳态的NAD⁺
调控艺术
NAD⁺
通过多重机制维护线粒体健康：

• 能量代谢：作为TCA循环和电子传递链（ETC）的核心电子载体，NAD⁺
  /NADH比值直接影响ATP产量
• 线粒体自噬：SIRT3-FOXO3a轴上调PINK1表达，清除功能异常的线粒体
• 抗氧化防御：SIRT3去乙酰化SOD2和过氧化氢酶，增强ROS清除能力
• 蛋白稳态：通过激活LON蛋白酶和HSP10伴侣蛋白维持UPR^mt
  功能

干预策略的"武器库"

1. 前体补充：NR和NMN通过提升组织NAD⁺
   水平（小鼠肌肉中NR效果优于NMN），在AD模型中介导β-淀粉样蛋白（Aβ）清除
2. 酶靶点调控：
   • CD38抑制剂（如黄酮类芹菜素）可阻断NAD⁺
     水解，延长小鼠寿命
   • PARP抑制剂奥拉帕尼通过减少NAD⁺
     消耗改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）
3. 新型前体：还原型NRH和NMNH绕过传统代谢途径，直接提升NAD⁺
   水平

临床转化的挑战与曙光
虽然NAD⁺
干预在动物模型中效果显著（如NR使ATM缺陷小鼠寿命延长30%），但人类临床试验仍面临挑战：

• 口服NR在肥胖患者中未显示肌肉NAD⁺
  提升（Dollerup 2020）
• 静脉注射NAD⁺
  可能干扰DNA复制（Munk 2023）
• 个体差异：NAMPT表达水平显著影响前体转化效率

未来研究将聚焦组织特异性递送系统（如线粒体靶向纳米颗粒）和个性化剂量方案，以解锁NAD⁺
调控在抗衰老和退行性疾病治疗中的全部潜力。