Satb1通过抑制IL-2表达调控TH17细胞分化的机制及其在自身免疫性疾病中的治疗潜力

本研究揭示了染色质组织因子Satb1通过调控IL-2/STAT5信号通路抑制TH17细胞分化的分子机制，证实其在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和结肠炎模型中具有关键作用，为TH17相关自身免疫疾病提供了新的治疗靶点。

　　

Satb1调控TH17细胞分化的关键机制

Highlights
• Satb1缺失可抑制TH17细胞在体外和体内的分化
• Satb1缺失可预防TH17细胞介导的自身免疫反应
• Satb1是初始CD4⁺
T细胞中IL-2表达的关键调控因子
• Satb1通过增加IL-2/STAT5信号传导抑制TH17细胞发育

Summary
辅助性T细胞（TH17）在屏障器官的宿主防御中起关键作用，其功能异常可导致组织稳态破坏，增加自身免疫性疾病风险。本研究鉴定出特殊AT富集序列结合蛋白1（Satb1）是TH17发育的先导因子。Satb1在TH17细胞中高表达，其缺失会阻止TH17细胞分化。机制上，Satb1通过调控Il2基因位点的可及性，在TH17分化早期阻止白细胞介素（IL）-2信号传导。因此，Satb1在TH17形成过程中抑制IL-2表达的作用至关重要，提示Satb1可作为治疗TH17细胞驱动的自身免疫性疾病的新靶点。

Introduction
TH17细胞通过防止入侵和清除细胞外病原体在组织稳态和炎症中发挥重要作用。它们的分化受IL-6和转化生长因子（TGF）-β1的调控，其中IL-6信号通过激活信号转导和转录激活因子3（Stat3）诱导RAR相关孤儿受体γ（RORγt），启动TH17基因程序。Satb1作为一种染色质组织者和转录因子，通过形成高阶染色质环结构实现长程相互作用来调节基因表达。

Results
Satb1是TH17细胞分化和功能所必需的
研究发现Satb1在TH17细胞中表达最高，其缺失会完全丧失IL-17和RORγt的表达。代谢分析显示Satb1主要通过建立转录网络而非影响代谢过程来调控TH17分化。时间依赖性删除实验表明Satb1主要在TH17分化早期发挥作用。

Satb1缺失通过减少致病性TH17细胞预防肠道炎症
在实验性结肠炎模型中，Satb1缺陷的初始CD4⁺
T细胞无法诱导病理变化，表现出TH17分化减少。值得注意的是，保护作用并非由于调节性T细胞（Treg）发育增强，而是TH17细胞分化受损所致。

Satb1对TH17细胞致病性在EAE中至关重要
在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，Satb1缺失使小鼠完全抵抗疾病，表现为中枢神经系统（CNS）中TH17细胞和髓鞘特异性CD4⁺
T细胞显著减少。单细胞RNA测序分析显示Satb1缺失主要影响T细胞活化和功能相关基因的表达。

Satb1过表达增强TH17细胞分化
构建的条件性Satb1过表达小鼠显示TH17分化增强，特别是在小肠和肠系膜淋巴结中致病性IL-17⁺
IFN-γ⁺
TH17细胞增多。

Satb1缺失改变染色质可及性和转录网络
ATAC-seq分析显示Satb1缺失导致初始CD4⁺
T细胞中Il2位点可及性增加。功能注释表明Satb1通过限制IL-2/Stat5信号传导维持初始CD4⁺
T细胞的静息状态。

Satb1通过抑制IL-2表达促进TH17细胞分化
Satb1缺陷细胞表现出IL-2表达增加和Stat5磷酸化增强，导致Stat5:Stat3平衡改变。阻断IL-2/IL-2R信号可恢复Satb1缺陷细胞的TH17分化能力，证实Satb1主要通过抑制IL-2表达来促进TH17发育。

Discussion
本研究确立了Satb1在TH17分化和功能中的因果作用，揭示其通过抑制IL-2表达促进TH17发育的机制。与之前认为Satb1主要在胸腺发育中减少IL-2表达的观点不同，本研究发现外周Satb1缺失会增强初始CD4⁺
T细胞的IL-2产生。这些发现为TH17相关自身免疫性疾病的治疗提供了新的靶点策略。

Limitations of the study
研究基于条件性小鼠模型，可能无法完全反映人类免疫反应的复杂性。物种特异性差异提示需要在人类TH17细胞中验证这些发现。