小鼠背侧内嗅核全脑连接图谱与新奇刺激响应的神经机制解析

这篇研究通过分子标记和神经环路追踪技术，首次揭示了小鼠背侧内嗅核（EPd）中富含催产素受体（Oxtr）的神经元特征。研究发现EPd-Oxtr神经元与嗅觉、边缘系统形成双向连接，并在新奇刺激下呈现高基线活性抑制现象，为理解大脑内部状态调控与环境适应性提供了新视角。

　　

分子特征揭示EPd的独特身份
通过多重荧光原位杂交（MERFISH）和空间转录组学技术，研究团队在小鼠大脑中精准定位了背侧内嗅核（EPd）的分子特征。与相邻的屏状核（CLA）相比，EPd特异性高表达Cplx3、Nxph3等基因，而CLA则富集Synpr、Gng2等标记物。更关键的是，EPd中40%的神经元表达催产素受体（Oxtr），其中90%为谷氨酸能神经元（vGlut1⁺
），10%为GABA能神经元（vGAT⁺
）。这种分子特征为后续环路研究提供了特异性标记工具。

全脑投射图谱展现腹侧偏好性
利用Oxtr-Cre转基因小鼠结合病毒示踪技术，研究者绘制了EPd-Oxtr神经元的全脑输出图谱。这些神经元主要投射至大脑腹侧区域，包括嗅觉球（MOB）、前嗅核（AON）等嗅觉相关区域，以及杏仁核（BLA）、终纹床核（BNST）等边缘系统结构。值得注意的是，EPd对大脑皮层投射具有显著的选择性：仅靶向深层（L6）的岛叶皮层（AI）和前额叶内侧区（PL/ILA），而几乎不投射至屏状核的主要靶区——压后皮层（RSP）。这种"腹侧偏好"的投射模式与CLA的"背侧主导"投射形成鲜明对比。

拓扑结构决定功能分工
通过逆向跨突触示踪实验，研究者发现EPd-Oxtr神经元接收来自丘脑内侧核（MED）、基底前脑（MA）等区域的单突触输入。特别有趣的是，EPd内部存在明确的拓扑结构：前部EPd主要投射至前脑区域（如AON），而后部EPd则更多连接后脑区域（如梨状皮层PIR）。这种结构-功能对应关系暗示EPd可能通过不同亚区处理特定的神经信息流。

新奇刺激触发"高基线-抑制"响应模式
最令人惊奇的发现来自在体钙成像实验。EPd-Oxtr神经元在自由探索时表现出持续的高基线活动，而在接触新异社交或非社交刺激时，其活动显著下降。这种抑制反应具有刺激特异性——重复呈现相同刺激时反应消失，而更换新异刺激后抑制反应重现。这一现象提示EPd可能作为"内部状态监测器"，在新异环境出现时解除对下游脑区的抑制，促进适应性行为。

从环路到疾病的科学启示
该研究不仅阐明了EPd的神经环路基础，还为相关神经系统疾病提供了新见解。既往研究表明CLA/EPd复合体异常与癫痫、自闭症等疾病相关。本研究发现EPd通过连接嗅觉-边缘系统，可能参与情绪和认知调控，其Oxtr信号通路异常可能与社交行为障碍密切相关。这些发现为开发靶向EPd的神经精神疾病干预策略提供了理论依据。

技术突破推动神经环路研究
该研究整合了多项前沿技术：MERFISH实现单细胞分辨率的空间转录组分析，STPT（连续双光子断层扫描）完成全脑尺度投射定量，SHIELD组织透明化结合光片显微镜实现三维输入环路绘制。这些技术创新不仅服务于本研究，也为未来神经环路研究建立了方法学范式。

未解之谜与未来方向
尽管取得重要突破，EPd仍有许多未解之谜：非Oxtr神经元的功能特性？EPd与CLA如何协同工作？Oxtr信号如何调节神经元活动？这些问题的解答将深化我们对大脑"意识门控"机制的理解，为探索神经精神疾病的环路机制开辟新途径。