靶向CD9+ 祖细胞的联合药物干预改善肥胖诱导的脂肪组织纤维化及代谢功能障碍

这篇研究创新性地揭示了CD9+ 脂肪祖细胞（Progs）在肥胖相关内脏脂肪组织（vWAT）纤维化中的核心作用，通过联合应用尼达尼布（Nin）和塞来昔布（Cel）靶向抑制其促纤维化表型，显著改善代谢稳态。研究结合临床队列与小鼠模型，证实该策略可阻断纤维化进展、恢复胰岛素敏感性，并首次阐明间皮细胞（MCs）通过PDGFRα/TGF-β通路参与纤维化的新机制，为代谢性疾病治疗提供新靶点。

　　

CD9⁺
祖细胞在肥胖相关脂肪纤维化中的关键作用
研究团队通过临床队列分析发现，肥胖患者内脏脂肪组织（vWAT）中CD9⁺
祖细胞（Progs）的丰度与纤维化程度和2型糖尿病（T2D）术后缓解率呈显著负相关。单细胞转录组分析揭示，这类细胞在肥胖状态下呈现促纤维化、炎症和增殖表型，其活化早于纤维化病理表现。

双靶点药物协同抑制纤维化进程
基于CD9⁺
Progs的分子特征，研究者选择FDA已批准的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（Nin）和COX-2抑制剂塞来昔布（Cel）进行联合干预。体外实验证实，该组合可协同下调COL1A1、LOX等纤维化标志物表达。在肥胖小鼠模型中，早期干预能完全阻止纤维化发展，而针对已建立纤维化的治疗则可阻断其进展，同时显著改善葡萄糖耐量和肝脏脂肪变性。

间皮细胞的意外角色
深入分析发现，CD9⁺
Progs群体中包含Ly-6C⁺
纤维炎症祖细胞（FIPs）和Ly-6C^?
间皮细胞（MCs）。MCs在肥胖状态下通过PDGFRα/TGF-β信号发生间皮-间质转化（MMT），产生大量ECM成分并定位于脂肪小叶周围。利用Krt19-CreERT转基因小鼠模型，研究者首次可视化证实MCs与胶原纤维的共定位，而PDGFRα激活性突变会加剧其纤维化表型。

临床转化潜力
人类MC实验显示，Nin+Cel能部分逆转TGF-β诱导的纤维化基因表达。值得注意的是，术前用该组合预处理的小鼠在减重后表现出更显著的代谢改善，提示其或可优化减重手术疗效。研究为靶向脂肪祖细胞的抗纤维化治疗提供了概念验证，同时揭示了MCs作为内脏脂肪特异性治疗靶点的新视角。

局限性
研究未涵盖性别差异分析，且人类样本仅来源于手术时点。Krt19-CreERT小鼠的低重组效率也限制了对MCs功能的深入解析。未来需通过谱系追踪等技术进一步明确不同祖细胞亚群在纤维化中的时空贡献。