cfDNA片段分散性指数（FDI）分析揭示染色质可及性并实现癌症早期检测

（编辑推荐）本研究创新性提出cfDNA片段分散性指数（FDI），通过整合片段末端分布和覆盖度变异信息，精准表征染色质可及性。基于高FDI区域构建的FDI-oncology模型在8种癌症跨数据集验证中展现卓越诊断性能（AUC>0.90），同时揭示HER2、TP53等关键基因的染色质可及性差异，为癌症早诊提供新型表观遗传标志物。

　　

cfDNA片段分散性指数揭示染色质可及性的机制与应用

Motivation
细胞游离DNA（cfDNA）的片段化模式作为非侵入性癌症检测标志物具有重要潜力。现有研究虽已发现cfDNA片段化模式与染色质可及性相关，但尚未充分利用片段化过程的多维信息，且多数模式缺乏跨数据集的性能验证。

Highlights
研究团队提出新型cfDNA片段化模式——片段分散性指数（FDI），其创新性体现在：

1. 整合片段末端分布（EDI）与覆盖度变异（std(coverage)）的双维度信息
2. 高FDI区域富集于调控元件（如CpG岛关联的转录起始位点和CTCF结合位点）
3. FDI-oncology模型在乳腺癌（AUC=0.864）、肝癌（AUC=1.000）等8种癌症中展现稳定诊断性能
4. 关键癌基因（如HER2、MYC）与抑癌基因（如TP53、PTEN）的FDI存在显著差异

The FDI reflects chromatin accessibility and correlates with gene expression
通过超深度cfDNA测序数据（BH01样本，约100×）与Roadmap表观组学数据的联合分析，发现：

• 在染色质开放区域（如单核细胞DNase-seq信号峰），FDI值在中心区域形成显著峰型
• FDI与T细胞DNase-seq信号的Spearman相关系数达0.82（p<0.001）
• 高表达基因的转录起始位点（TSS）周围FDI显著高于低表达基因（p<0.0001）
• 相比传统指标（WPS、OCF等），FDI与染色质可及性的相关性提升35%-60%

Dispersed regions identified through the FDI are enriched in active gene-regulatory elements
基于Beta分布检验在全基因组范围鉴定82,092个分散区域：

• 组蛋白修饰分析显示H3K4me3（启动子标记）和H3K27ac（增强子标记）在分散区域富集
• DNA甲基化水平较周边区域降低42%（p=1.2×10^-15
  ）
• 可视化案例显示BCL2基因启动子区在BH01和IH01样本中均呈现FDI峰值

Cancer diagnostic models based on the FDI enhance the power of early cancer detection
跨5个数据集（1,800样本）的验证显示：

• 在独立验证中，胃癌模型AUC达0.907（95%CI:0.883-0.931）
• 阶段I癌症检测灵敏度达94%（特异性95%）
• 关键基因分析发现乳腺癌FGFR1的FDI值较对照升高2.3倍（p=0.003）

FDI scores show distinct differences across samples from various categories
临床样本分析揭示：

• 癌症患者FDI评分显著高于良性肿瘤患者（p<0.001）
• 高肿瘤分数（TF>15%）样本的FDI评分增加1.8倍
• 基于30,000个肺癌特征区域的聚类分析成功区分不同预后组（HR=2.4, p=0.008）

Robustness of the FDI across sequencing depths and its clinical potential
技术可行性验证表明：

• 22×测序深度即可稳定识别分散区域（r=0.95 vs 100×数据）
• 在653个关键区域进行45×深度测序模拟，独立验证AUC保持0.80
• 差异表达基因VSIG10L在肺癌中表达量提升3.1倍（p=1.4×10^-6
  ），其TSS区FDI同步升高

Discussion
FDI的创新性在于首次联合片段末端随机性和覆盖度变异来解析染色质空间特征。其临床转化潜力体现在：

1. 可适配靶向测序（<500区域）实现高性价比检测
2. 能区分炎症等非癌病变（特异性>95%）
3. 未来或可拓展至自身免疫疾病监测领域

Limitations of the study
当前SVM模型的生物学解释性有待加强，未来可结合深度学习挖掘多组学数据。值得注意的是，在低深度（<3×）测序场景下，FDI仍保持优于DELFI等传统方法的性能。