CRNKL1基因新发变异导致严重小头畸形与桥小脑发育不全的机制研究

来自国际团队的研究人员针对剪接体组分CRNKL1基因新发错义变异开展研究，发现其通过干扰剪接体功能导致严重小头畸形、桥小脑发育不全伴癫痫的神经发育障碍。斑马鱼模型证实突变体引发细胞应激(p53)和凋亡，RNA测序显示神经元基因表达紊乱。该研究揭示了剪接体亚复合物在脑发育中的精密调控机制，为相关疾病诊疗提供新靶点。

　　

剪接作为真核生物转录组多样性的核心过程，依赖由100多个蛋白和RNA分子组成的动态剪接体(spliceosome)完成。研究发现10个家系携带CRNKL1基因新发错义变异，其中9例集中在Arg²⁶⁷
位点突变。患者均表现为极端的小头畸形(microcephaly)、桥小脑发育不全(pontocerebellar hypoplasia)、癫痫及严重智力障碍。

斑马鱼模型中，突变型Crnkl1 mRNA注射导致脑发育严重缺陷，伴随增殖细胞减少和p53标记的广泛细胞应激。RNA测序显示神经元基因和细胞周期相关基因表达显著改变。这些发现将CRNKL1确立为新的疾病相关基因，并揭示特定剪接体亚复合物在神经发育中的精密调控作用。该研究拓展了"剪接体病"的疾病谱系，为理解剪接体组分组织特异性表型提供了新视角。