尿液代谢组学揭示肾癌风险的新型生物标志物：一项基于上海人群的前瞻性病例对照研究

本研究针对全球肾癌发病率持续上升但亚洲人群代谢组学研究匮乏的现状，由范德堡大学医学中心联合上海交通大学仁济医院团队，通过上海女性健康研究(SWHS)和男性健康研究(SMHS)队列，首次在亚洲人群中前瞻性分析1,301种尿液代谢物与肾癌的关联。研究发现11种独立相关代谢物（包括脂质类如皮考林酰甘氨酸OR=2.01、核苷酸类如尿囊酸OR=0.71），其中β-胍基丙酸在诊断前3年关联强度达8.22倍。该成果发表于《Carcinogenesis》，为肾癌早期预警提供了新型生物标志物，并揭示了脂质代谢和嘌呤通路的潜在作用机制。

　　

近年来，全球肾癌发病率呈现持续上升趋势，中国贡献了超过17%的全球病例负担。值得注意的是，尽管亚裔人群的肾癌发病率低于白人，但其死亡率更高且晚期肾癌比例突出。这种差异背后的生物学机制尚不明确，而代谢重编程作为癌症的典型特征，可能为解开这一谜题提供关键线索。然而，现有代谢组学研究多基于欧美人群，亚洲数据严重匮乏，且尿液这种非侵入性样本的前瞻性研究更是凤毛麟角。

为填补这一空白，范德堡大学医学中心流行病学部联合上海交通大学仁济医院团队，基于上海女性健康研究(SWHS)和男性健康研究(SMHS)两大前瞻性队列，开展了一项开创性的巢式病例对照研究。这项发表在《Carcinogenesis》的研究，首次在亚洲人群中系统评估了1,301种尿液代谢物与肾癌风险的关联，揭示了11种具有独立预测价值的代谢标志物，为理解肾癌的种族差异提供了全新视角。

研究团队采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术对197对病例-对照的基线尿液样本进行非靶向代谢组学分析。通过条件logistic回归结合逐步后退法筛选变量，并针对吸烟、BMI等混杂因素进行校正。特别值得注意的是，研究创新性地采用尿液渗透压校正浓度差异，并首次对样本采集与诊断的时间间隔进行分层分析。

主要研究发现

1. 代谢物筛选结果
   在单变量分析中，67种代谢物显示名义显著性关联(p<0.05)，其中脂质(如皮考林酰甘氨酸)、核苷酸(如尿囊酸)和异生物质(如β-胍基丙酸)构成主要相关类别。

2. 多变量模型关键标志物
   经过严格的多变量调整后，11种代谢物保持显著关联：

• 风险标志物：皮考林酰甘氨酸(OR=2.01)和β-胍基丙酸(OR=1.75)等5种代谢物
• 保护性标志物：孕烷二醇-3-葡糖苷酸(OR=0.56)和3-甲基戊二酸(OR=0.63)等6种代谢物

1. 时间动态变化
   诊断前3年内采集的样本中，β-胍基丙酸的关联强度急剧升高至8.22，而尿囊酸的保护作用减弱(OR从0.71变为0.87)，提示这些代谢物可能参与肿瘤的晚期进展阶段。

2. 性别差异
   未知代谢物X-24493在女性中显著相关(OR=2.05)，而在男性中无统计学意义(p=0.043)，这可能与激素调节的代谢差异有关。

3. 通路分析
   显著富集的嘌呤代谢(p=0.001)和泛酸辅酶A合成通路(p=0.01)，与肾癌细胞典型的代谢重编程特征高度一致。

讨论与意义
该研究首次在亚洲人群中建立了尿液代谢谱与肾癌风险的定量关联，其发现与欧美研究既有共性又具特色。例如，甘油磷酸胆碱(GPC)的促癌作用与西方数据一致，但脂质代谢物的突出地位可能反映了亚洲人群特有的代谢特征。

研究创新性地揭示了代谢标志物的时间动态规律：β-胍基丙酸等标志物在临近诊断时关联增强，可能反映肿瘤微环境的急性改变；而尿囊酸的长期保护作用则暗示基线嘌呤代谢状态对癌变的持续影响。这些发现为开发动态监测策略提供了理论依据。

局限性在于单次尿液样本可能无法捕捉代谢物的长期波动，且部分重要代谢物(如X-24493)尚未完成结构鉴定。未来需要在多民族队列中验证这些发现，并结合转录组和蛋白组数据阐明分子机制。

这项研究为肾癌的早期预警提供了非侵入性的生物标志物体系，其揭示的代谢通路差异可能部分解释亚洲人群独特的疾病特征。更重要的是，它建立了从流行病学到分子机制的研究范式，为后续转化研究奠定了坚实基础。