深度学习与结构上下文分析融合的RNA二级结构预测方法DSRNAFold

为解决RNA二级结构预测中数据稀缺和过拟合问题，西北工业大学团队开发了DSRNAFold模型。该研究整合序列与结构上下文信息，采用分阶段学习策略，在伪结识别和化学图谱活性预测中表现优异，为RNA功能研究和药物设计提供了新工具。

　　

RNA分子在细胞中扮演着信使、催化剂和调控因子等多重角色，其复杂的三维构象往往由二级结构决定。传统实验方法如X射线晶体学和冷冻电镜虽能提供高分辨率结构，但存在通量低、成本高等局限。计算预测方法如Zuker算法依赖热力学模型，但难以处理非嵌套的伪结结构。近年来，SPOT-RNA、UFold等深度学习模型虽取得进展，仍面临参数过多、计算效率低等挑战。

西北工业大学的研究团队开发了DSRNAFold模型，通过整合序列表示与结构上下文分析，显著提升了预测精度。该模型采用分阶段学习策略：首先通过深度神经网络将RNA序列转化为位置特异性表征，结合局部加权回归分析碱基配对倾向；随后利用U-Net架构生成配对概率矩阵，并施加最小间距和单碱基配对限制等生物学约束。研究在RNAStralign、ArchiveII等基准数据集测试显示，DSRNAFold的F1分数达0.907，优于现有12种方法，尤其在伪结预测中F1分数达0.279，较传统方法ProbKnot提升25倍。

关键技术包括：1) 基于TS2Vec的随机采样策略构建序列嵌入；2) 融合氢键权重与高斯衰减函数的局部结构分析；3) 结合Dice损失和交叉熵损失的混合优化；4) 从Eterna"Cloud Labs"获取的24轮化学图谱数据验证。

序列表征的判别能力
t-SNE可视化显示，模型能将5S rRNA、16S rRNA按古菌、细菌等进化分支聚类，对tRNA、RNaseP等家族特异性结构的区分度达Spearman相关性ρ=0.860，证实嵌入空间保留了结构特征。

与现有方法比较
在RNAStralign-ArchiveII测试中，DSRNAFold的F1分数(0.907)接近Sincfold(0.923)，但伪结预测精度提高11%。对未训练过的Rfam家族序列，其表现与整合热力学的MXfold2相当，证实泛化能力。

伪结预测
在bpRNA构建的测试集TSpdn上，模型对伪结碱基对的召回率达31.8%，显著高于SPOT-RNA(16.8%)。图示显示其能准确预测srp_Brad.spec._CU234118序列中的长程相互作用。

化学图谱反应性
与24轮SHAPE-MaP实验数据的Pearson相关系数均值达0.443，在Round 17最高达0.649，表明模型能有效解析RNA折叠动态。

核糖开关亲和力
对7107个设计的核糖开关，预测MS2衣壳蛋白结合亲和力的相关系数达0.338，验证了其在合成生物学中的应用潜力。

该研究通过深度学习框架突破了传统热力学模型的局限，首次实现不依赖能量参数的全数据驱动预测。模型对复杂结构的解析能力为RNA药物靶点识别和基因调控研究提供了新范式，相关算法已开源并在《Nucleic Acids Research》发表。未来与序列设计工具结合，可加速功能性RNA分子的理性设计。