原发性高草酸尿症的全球遗传流行率被低估：基于基因组数据库的大规模变异分析揭示更高风险人群

本研究通过系统分析gnomAD数据库中AGXT、GRHPR和HOGA1基因的651个变异，重新分类出208个致病/可能致病突变，首次精确计算出PH1/2/3的全球携带频率分别为1:229、1:465和1:151，揭示实际患病人数远超临床诊断（约17例/百万），为这一被严重低估的遗传代谢病筛查提供了重要流行病学依据。

　　

在遗传代谢病领域，原发性高草酸尿症(Primary Hyperoxaluria, PH)一直是个诊断难题。这种以肝脏草酸盐过度产生为特征的罕见病，会导致泌尿系统结石、肾钙质沉着甚至肾衰竭。尽管已知AGXT(PH1)、GRHPR(PH2)和HOGA1(PH3)三个基因的突变是其致病原因，但临床诊断率始终显著低于预期——许多患者直到出现肾功能损害才被确诊，错过了早期干预的黄金窗口。更棘手的是，超过200个已报道的基因变异中，大量存在分类错误或临床意义不明的情况，这使得精准流行病学调查成为不可能完成的任务。

面对这一困境，由意大利都灵大学Giorgia Mandrile和英国伦敦大学学院Gill Rumsby共同领衔的国际研究团队，在《Clinical Kidney Journal》发表了一项里程碑式研究。研究人员整合了全球最大的PH患者注册数据（OxalEurope和RKSC登记系统）与gnomAD v2.1.1基因组数据库，对651个基因变异进行人工重新分类，最终计算出三种PH亚型的精确遗传流行率和携带频率。这项研究不仅揭示了PH实际患病人数远超想象，更绘制出不同种族人群的风险图谱，为精准筛查提供了分子流行病学基础。

研究团队采用多管齐下的技术路线：首先从ClinVar数据库和两大患者注册系统中收集所有已知PH变异；其次运用ACMG标准结合InterVar工具对变异进行重新分类；最后基于gnomAD数据库的14万健康人群等位基因频率，采用Hardy-Weinberg平衡原理计算携带频率和患病风险。特别值得注意的是，团队还补充分析了65个临床意义未明变异(VUS)的潜在影响。

研究结果呈现多个突破性发现：

1. 变异分类方面：在gnomAD中检测到的273个变异中，有75个是首次被发现，经过严格分类后确认208个为致病/可能致病（AGXT 94个，GRHPR 46个，HOGA1 68个）。
2. 全球流行率方面：PH1、PH2和PH3的遗传患病率分别为1:209,357、1:863,028和1:90,834，综合风险达1:59,017（约17例/百万），较既往认知显著提高。
3. 种族差异方面：东亚人群的PH1风险最高（携带频率1:146），南亚人群易感PH2（1:313），而HOGA1突变在德系犹太人群中惊人地常见（1:38）。
4. 临床意义方面：包含VUS变异后，PH3风险进一步升高至1:64,113，提示实际患病人数可能更多。

在讨论环节，作者深刻指出三个关键启示：首先，PH3的流行率远超临床诊断数，可能与不完全外显和表型异质性有关；其次，AGXT p.Arg289His等既往认为的"热点突变"被重新分类，直接影响流行率计算；最后，德系犹太人群中HOGA1突变的高频率（1:38携带者）强烈提示该人群需要针对性筛查。这些发现不仅解释了为何PH长期被低估，更指导临床应优先关注高风险人群。

这项研究的临床价值不可估量——它首次建立了PH的精准分子流行病学模型，证明现有诊断体系遗漏了大量患者。随着针对PH1的RNAi疗法等新治疗手段问世，这些数据将直接指导筛查策略制定，帮助更多患者在肾功能受损前获得救命治疗。正如作者强调的，下一步需要在高危人群中开展基于基因检测的主动筛查，将"诊断鸿沟"转化为"治疗机遇"。