高剂量维生素C通过抑制髓过氧化物酶HOCl生成：一种潜在的癌症治疗新策略

推荐：本研究针对高剂量维生素C（ascorbate）抗癌机制争议，揭示其药理剂量下通过竞争性抑制髓过氧化物酶（MPO）的HOCl生成，促进氧化产物DHA靶向硫醇蛋白（Prdx2/GAPDH）发挥选择性抗癌作用。实验证明DHA不氧化抑癌蛋白p16INK4a ，且维持毫摩尔级血药浓度是关键。该发现为癌症及中性粒细胞相关疾病治疗提供了新思路。

　　

维生素C抗癌疗法自Linus Pauling提出以来争议不断，其核心矛盾在于：为何仅药理剂量有效？为何疗效不稳定？传统理论认为其通过金属催化产生H₂
O₂
杀伤癌细胞，但血液中H₂
O₂
易被红细胞清除，难以解释临床现象。近年研究发现，癌细胞硫醇代谢异常活跃，而维生素C氧化产物脱氢抗坏血酸（DHA）可特异性氧化硫醇蛋白，这为机制研究提供了新方向。

国外研究人员通过系列实验揭示：高剂量维生素C（10 mM）能直接竞争MPO的氯离子结合位点，将HOCl生成通路转向DHA生产。质谱分析显示，DHA可氧化过氧化物还原酶2（Prdx2）形成二聚体及加合物（+106 Da），并抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）活性，但神奇的是对抑癌蛋白p16^INK4a
的硫醇无影响。Jurkat细胞实验证实，预氧化的维生素C在过氧化氢酶（catalase）存在下仍具细胞毒性，说明毒性源自DHA而非H₂
O₂
。

关键技术包括：1）MPO-HOCl生成抑制实验（质谱监测甲硫氨酸氧化产物）；2）硫醇蛋白修饰分析（LC/MS检测Prdx2二聚化）；3）GAPDH酶活测定（NAD⁺
还原法）；4）Jurkat细胞模型（流式检测存活率）。

研究结果显示：1）MPO通路重编程：毫摩尔级维生素C使MPO优先氧化ascorbate而非Cl^-
，抑制HOCl生成（甲硫氨酸氧化减少50%）；2）硫醇靶向性：DHA使Prdx2完全二聚化并形成特征性加合物（208-214 Da），抑制GAPDH活性（IC₅₀
≈500 μM），但对p16^INK4a
无作用；3）抗癌效应：5 mM氧化维生素C使Jurkat细胞存活率下降60%，且过氧化氢酶不能完全挽救。

该研究提出"双轨制"抗癌机制：DHA通过竞争葡萄糖转运体（GLUT）进入癌细胞，同时氧化硫醇蛋白破坏其代谢-信号网络。更值得注意的是，该策略可同步解决MPO过度激活引发的副作用，为脓毒症等疾病提供新疗法。论文创新性在于：首次证实维生素C抗癌效果取决于氧化效率，为临床静脉维持输注方案提供了理论依据，并揭示了DHA对硫醇蛋白的选择性作用可能避免促癌风险。未来研究需明确DHA在体内的半衰期及正常组织耐受性，但现有数据已显示其相较于传统化疗的潜在优势。